Thèse Synthèses et Études de Lipoconjugués Perturbateurs de Membranes dans la Lutte Contre la Tuberculose H/F - 34

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques Balard
Laboratoire de recherche : IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron
Direction de la thèse : Céline CRAUSTE ORCID 0000000257148749
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-24T23:59:59

Contexte scientifique :

La tuberculose est une maladie infectieuse provoquée par Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Il s'agit d'un problème de santé publique majeur, car cette maladie tue plus d'un million de personnes chaque année. Bien que des traitements existent, ils sont longs et provoquent de nombreux effets secondaires rendant parfois leur mise en place difficile. De plus, ils sont de moins en moins efficaces du fait de l'émergence de souches résistantes. Il est donc de plus en plus difficile de faire face à cette pathologie avec l'arsenal thérapeutique à notre disposition. Par conséquent, il est nécessaire de développer de nouveaux traitements afin de prévenir ce risque.1

Parmi les efforts mis en place pour lutte contre ce pathogène, les perturbateurs du potentiel de membrane sont étudiés pour leur action directe sur la bactérie. Les travaux du Dr. Thomas Dick2 - 4 de l'université de Singapour, démontrent que des composés synthétiques basiques greffés de chaînes lipidiques présentent une activité antituberculeuse par perturbation de la membrane. Le mécanisme d'action envisagé repose sur une perturbation directe de la membrane bactérienne avec une dépolarisation de l'enveloppe conduisant à la mort des bactéries. Cette classe de composés est particulièrement attractive car leur action vient perturber l'intégrité de la membrane bactérienne, permettant également une utilisation en synergie avec d'autres anti-tuberculeux déjà sur le marché, afin d'augmenter leur efficacité (réduction de la dose, du temps de traitement, des effets secondaires).

Projet de Thèse :

Dans ce contexte, en se basant sur les expertises des deux laboratoires impliqués dans ce projet (IBMM /LISM) nous nous proposons de développer des Perturbateurs du Potentiel de Membrane Mycobactérien (P2M2) à partir de produit naturel, sous la forme de lipoconjugués alcaloïdiques.

Les P2M2 sont constitués d'une partie lipidique greffée sur un composé basique. Nous travaillerons donc sur un noyau basique présentant déjà une activité vis-à-vis de Mtb auquel nous grefferons différentes chaînes lipidiques. Le but étant de combiner l'action antibactérienne du noyau basique préexistante à une action de perturbateur du potentiel de membrane potentiellement obtenue par lipoconjuguaison. Pour faire la preuve de concept in vivo de cette action synergique, il serait possible de partir de composés naturels basiques connus, comme des alcaloïdes actifs contre Mtb. Utiliser ces composés pour réaliser des hémisynthèses en leur greffant des chaînes lipidiques afin de tester rapidement l'activité et le mécanisme d'action de ces dérivés.

La berbérine possède une activité vis-à-vis de Mtb, avec une MIC de l'ordre de 25 µg/mL5, elle présente un ammonium quaternaire chargé nécessaire à l'activité de P2M2. Elle est commercialement accessible, et possède de nombreuses positions fonctionnalisables, ce qui en fait un point de départ idéal pour l'hémisynthèse de nouveaux lipoconjugués. Sa synthèse totale est également décrite ce qui ouvre la possibilité a plus de pharmacomodulations.6

Le programme de recherche de ce projet de thèse s'articule en 3 axes : 1) Synthèse de lipoconjugués dérivés de la berbérine. Nous chercherons à identifier la nature (saturé, insaturé, ramifié), la longueur et la position idéale de la chaine lipidique permettant d'obtenir la meilleur action P2M2. 2) Etude des relations structures - activité et structures - propriétés de ces composés. Les évaluations biologiques seront conduites dans l'équipe du Dr. Stéphane Canaan à Aix-Marseille Univ., CNRS, LISM, Institut de Microbiologie de la Méditerranée de l'université de Marseille. Il y sera étudié l'action sur les membranes, mais également la puissance antibactérienne et la stabilité des molécules, ainsi que leurs propriétés ADME 3) Etude du potentiel synergique des lipoconjugués avec des principes actifs anti-TB connus.

Contexte scientifique :

La tuberculose est une maladie infectieuse provoquée par Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Il s'agit d'un problème de santé publique majeur, car cette maladie tue plus d'un million de personnes chaque année. Bien que des traitements existent, ils sont longs et provoquent de nombreux effets secondaires rendant parfois leur mise en place difficile. De plus, ils sont de moins en moins efficaces du fait de l'émergence de souches résistantes. Il est donc de plus en plus difficile de faire face à cette pathologie avec l'arsenal thérapeutique à notre disposition. Par conséquent, il est nécessaire de développer de nouveaux traitements afin de prévenir ce risque.1

Parmi les efforts mis en place pour lutte contre ce pathogène, les perturbateurs du potentiel de membrane sont étudiés pour leur action directe sur la bactérie. Les travaux du Dr. Thomas Dick2 - 4 de l'université de Singapour, démontrent que des composés synthétiques basiques greffés de chaînes lipidiques présentent une activité antituberculeuse par perturbation de la membrane. Le mécanisme d'action envisagé repose sur une perturbation directe de la membrane bactérienne avec une dépolarisation de l'enveloppe conduisant à la mort des bactéries. Cette classe de composés est particulièrement attractive car leur action vient perturber l'intégrité de la membrane bactérienne, permettant également une utilisation en synergie avec d'autres anti-tuberculeux déjà sur le marché, afin d'augmenter leur efficacité (réduction de la dose, du temps de traitement, des effets secondaires)

Développer de nouvelles molécules (lipoconjugués) dérivés de produits naturels, pour une activité 'perturbateurs de membranes' afin de mettre en avant leur potentiel contre Mycobacterium Tuberculosis, seul ou en association avec d'autres anti-biotiques

Projet de Thèse :

Dans ce contexte, en se basant sur les expertises des deux laboratoires impliqués dans ce projet (IBMM /LISM) nous nous proposons de développer des Perturbateurs du Potentiel de Membrane Mycobactérien (P2M2) à partir de produit naturel, sous la forme de lipoconjugués alcaloïdiques.

Les P2M2 sont constitués d'une partie lipidique greffée sur un composé basique. Nous travaillerons donc sur un noyau basique présentant déjà une activité vis-à-vis de Mtb auquel nous grefferons différentes chaînes lipidiques. Le but étant de combiner l'action antibactérienne du noyau basique préexistante à une action de perturbateur du potentiel de membrane potentiellement obtenue par lipoconjuguaison. Pour faire la preuve de concept in vivo de cette action synergique, il serait possible de partir de composés naturels basiques connus, comme des alcaloïdes actifs contre Mtb. Utiliser ces composés pour réaliser des hémisynthèses en leur greffant des chaînes lipidiques afin de tester rapidement l'activité et le mécanisme d'action de ces dérivés.

La berbérine possède une activité vis-à-vis de Mtb, avec une MIC de l'ordre de 25 µg/mL5, elle présente un ammonium quaternaire chargé nécessaire à l'activité de P2M2. Elle est commercialement accessible, et possède de nombreuses positions fonctionnalisables, ce qui en fait un point de départ idéal pour l'hémisynthèse de nouveaux lipoconjugués. Sa synthèse totale est également décrite ce qui ouvre la possibilité a plus de pharmacomodulations.6

Le programme de recherche de ce projet de thèse s'articule en 3 axes : 1) Synthèse de lipoconjugués dérivés de la berbérine. Nous chercherons à identifier la nature (saturé, insaturé, ramifié), la longueur et la position idéale de la chaine lipidique permettant d'obtenir la meilleur action P2M2. 2) Etude des relations structures - activité et structures - propriétés de ces composés. Les évaluations biologiques seront conduites dans l'équipe du Dr. Stephane Canaan à Aix-Marseille Univ., CNRS, LISM, Institut de Microbiologie de la Méditerranée de l'université de Marseille. Il y sera étudié l'action sur les membranes, mais également la puissance antibactérienne et la stabilité des molécules, ainsi que leurs propriétés ADME 3) Etude du potentiel synergique des lipoconjugués avec des principes actifs anti-TB connus.