Thèse Exploration des Interactions Génomiques Hôte-Pathogène H/F - 34

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : I2S - Information, Structures, Systèmes
Laboratoire de recherche : MIVEGEC - Maladies Infectieuses et Vecteurs : Ecologie, Génétique, Evolution et Contrôle
Direction de la thèse : RAMSES DJIDJOU-DEMASSE ORCID 0000000316845190
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-04T23:59:59

Ce projet de thèse vise à mieux comprendre les interactions génomiques entre l'hôte humain et les pathogènes, un élément clé des dynamiques de coévolution. À l'échelle génétique, ces interactions reposent sur des effets génotype × génotype (G×G), où les variations génétiques de l'hôte influencent sa résistance, tandis que celles du pathogène déterminent son infectivité. Toutefois, l'identification de ces interactions reste un défi méthodologique majeur, en raison de la complexité des architectures génétiques et des interactions épistatiques.

L'objectif principal de cette thèse est de développer de nouveaux modèles statistiques et mathématiques permettant de détecter et de caractériser les interactions G×G entre les génomes humains et pathogènes. En particulier, le projet propose d'aller au-delà des approches classiques de type co-GWAS, souvent trop conservatrices, en introduisant des méthodes innovantes fondées sur des matrices d'infection, des modèles à effets mixtes et des approches bayésiennes. Ces outils permettront d'intégrer de manière plus fine les traits biologiques et les structures de population, tout en améliorant la puissance de détection des interactions.

Dans un premier temps, un cadre théorique sera développé à partir de données simulées afin d'évaluer les performances des méthodes proposées et de les comparer aux approches existantes. Dans un second temps, ces méthodes seront appliquées à des données réelles issues d'environ 1 000 patients infectés par le virus de la dengue. L'objectif sera d'identifier les gènes humains et viraux impliqués dans la pathogenèse, ainsi que leurs interactions spécifiques.

Les résultats attendus incluent une meilleure compréhension des mécanismes biologiques gouvernant l'infection et la réponse immunitaire, ainsi que l'identification de cibles potentielles pour le développement de vaccins et de thérapies. Plus largement, ce projet contribuera à améliorer la compréhension des dynamiques de coévolution hôte-pathogène et à renforcer les approches quantitatives en santé publique.

La coévolution est définie comme le changement évolutif d'un antagoniste (l'hôte) en réponse aux modifications de l'autre antagoniste (le pathogène), et réciproquement. Au niveau génétique, ces changements sont déterminés par des interactions génotype × génotype (G×G) entre un nombre variable (de quelques-uns à plusieurs) de gènes de l'hôte et du pathogène.

Les génotypes d'hôtes diffèrent par leur résistance aux souches pathogènes, lesquelles diffèrent à leur tour par leur infectivité (capacité à infecter et provoquer la maladie) vis-à-vis des génotypes d'hôtes considérés. Les interactions G×G hôte-pathogène se caractérisent par :
(i) leur architecture génétique (combien de gènes sont impliqués ?),
(ii) leur spécificité (quelles interactions G×G conduisent à un phénotype de résistance ?),
(iii) leur intensité (quel est le résultat phénotypique, allant d'une résistance complète à une infection sévère ?).

Des études antérieures suggèrent que le nombre de loci impliqués varie selon les systèmes hôte-pathogène et que des interactions épistatiques entre loci sont fréquentes. La connaissance de l'architecture génétique, de la spécificité et de l'intensité des interactions G×G est essentielle pour comprendre et prédire la vitesse et l'issue des dynamiques coévolutives, ainsi que pour la gestion des maladies en agriculture et en médecine.

L'objectif principal de cette thèse est de développer de nouveaux modèles statistiques et mathématiques basés sur une métrique quantitative intégrant les traits d'histoire de vie clés impliqués dans les interactions hôte-pathogène, afin d'identifier les interactions G×G entre les génomes de l'hôte et du pathogène.

Les approches de type co-GWAS permettent d'associer conjointement les données de polymorphisme à l'échelle du génome des hôtes infectés avec celles des souches pathogènes responsables de l'infection. Cette approche permet d'explorer directement les relations entre les deux génomes, mais aussi entre les génomes et les phénotypes d'intérêt en conditions naturelles (in natura).

En pratique, les méthodes actuelles reposent sur des modèles de régression qui tiennent compte des structures de population humaine et virale en incluant des composantes principales (PC) virales et humaines comme covariables. Toutefois, cette approche est souvent trop conservatrice et conduit à un manque de puissance pour détecter de nouveaux gènes en interaction.

Dans ce projet, nous explorerons d'autres approches statistiques, notamment en utilisant des matrices d'infection, qui capturent la capacité de chaque génotype pathogène à infecter chaque génotype d'hôte, ainsi que des modèles à effets mixtes ou des modèles bayésiens.

Dans un premier temps, nous construirons un cadre théorique en utilisant des jeux de données simulées issus de génomes humains et viraux afin de tester les performances des méthodes proposées et de les comparer aux approches existantes.

Dans un second temps, nous appliquerons ces méthodes à un jeu de données comprenant environ 1 000 individus infectés par le virus de la dengue, dans le but d'identifier les gènes en interaction impliqués dans la pathogenèse de la dengue, une maladie représentant une menace majeure de santé publique dans de nombreuses régions du monde.