Thèse Modélisation Stochastique de l'Émergence de la Résistance aux Médicaments une Approche Intégrant Paysages Adaptatifs et Diffusions Multi-Types H/F - 34

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : GAIA - Biodiversité, Agriculture, Alimentation, Environnement, Terre, Eau
Laboratoire de recherche : ISEM - Institut des Sciences de l'Evolution -Montpellier
Direction de la thèse : Guillaume MARTIN ORCID 0000000352035091
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-07T23:59:59

Contexte et enjeux
L'émergence de la résistance aux médicaments chez les microbes ou les cellules cancéreuses est un défi majeur en santé publique. Les modèles actuels peinent à en capturer certains éléments, notamment :
- La stochasticité démographique (temps de division non exponentiels, mutations aléatoires).
- L'interaction entre distribution des effets des mutations , croissance cellulaire, mutation lors des divisions, et dose (variable, ou pharmacocinétique).
- structure de la diversité génétique (épistasie, diversité des mutants), souvent réduite à deux types (sensible/résistant) dans les modèles existants.
Les approches existantes, comme le modèle de Luria-Delbrück, restent souvent limitées pour prédire l'évolution de la résistance dans des environnements plus complexes que le laboratoire. Ce projet propose une avancée théorique et pratique pour comprendre et prédire l'évolution de la résistance aux médicaments. En combinant des outils mathématiques innovants (diffusions multi-types) et des concepts d'écologie évolutive émergents (fitness seascapes).

Objectifs/Méthodologie
1/ Étendre les modèles stochastiques pour inclure :
- Un nombre arbitraire de types mutationnels.
- Des taux de croissance dépendant du temps (dose variable de médicament).
- Des transitions mutationnelles réalistes (paysages adaptatifs)

2/ Utilisation d'une approximation par diffusion multi-types :
Remplacer les simulations coûteuses par un système d'équations différentielles ordinaires (ODE) pour calculer la probabilité d'extinction ou de 'sauvetage évolutif' (émergence de résistance).
Cela se fait en utilisant des limites explicites du generateur infinitesimal du processus exact, pour obtenir une limite diffusive multi-type de Feller. Puis via l'équation backward de Kolmogorov appliquée à ce générateur limite, pour décrire une fonction génératrice de la distribution des densités de l'ensemble des genotypes possibles (présents ou futurs). Ces dérivations sont déjà obtenues et en cours de publication, le travail de doctorat consistera à étudier, approximer, étendre, explorer, appliquer et tester, les équations résultantes.

3/ Application/exploration du modèle via le modèle geométrique de Fisher avec un optimum mobile (avec la dose) ou « fitness seascape » :
Le modèle géométrique de Fisher sera utilisé pour décrire la distribution des taux de croissance des mutants avec un optimum phénotypique dépendant de la concentration du médicament, au cours du temps dans le patient.
L'optimum se déplace sur une ligne droite dans un espace phénotypique à n dimensions, permettant de modéliser des trajectoires évolutives sous pression médicamenteuse variable.
On testera le modèle analytique par des simulations individus centrées en petite taille de population.

4/ paramétrisation empirique et exploration de l'espace des paramètres du « fitness seascape » :
Le modèle peut être paramétré empiriquement, sur l'espèce modèle E.coli utilisée au lbaoratoire. On paramètrera le mouvement de l'optimum à partir de données pharmacodynamiques du type sauvage ancestral' (taux de croissance vs dose au laboratoire).
Le paysage adaptatif sera paramétré via des données de distribution d'effets des mutations publiées, sur la même souche d'E.coli que celle utilisée au laboratoire.
Des expériences de rescousse évolutive face à une dose (fixée) d'antibiotiques en haut débit au laboratoire (ampicilline et autres betalactam) sont régulièrement réalisées par l'encadrant, et sont faciles à reproduire pour augmenter le jeu de données existant pour divers test de prédictions.
On pourra explorer numériquement le contexte in vivo (prise régulière d'antibiotiques par un patient), en paramétrant le modèle avec des données de pharmacocinétiques des mêmes antibiotiques (variation de la dose dans un patient au cours du temps).

The evolution of drug resistance in asexual microbes or cancer cells is a complex process, even in the simplest lab context. Indeed, the stochastic demography of both wild - type and its various potential mutants must be accounted for explicitly, in order to describe the key observables (the overall probability of resistance emergence, the number of resistant lineages arising on a petri dish etc.). This entails various difficulties:
- The stochastic process associated with each type may be complex to model or even simulate, e.g
waiting times to cell division are typically not exactly exponential so that Markovian models are only
approximations.
- Even assuming a simple linear birth death model for the single type growth, the process of mutation
from the currently segregating types is 'doubly stochastic' [1] : it is a stochastic mutation model
embedded in the stochastic growth model of the parent (or parents if multiple segregating lines are
allowed to mutate). the mathematical theory of the Luria-Delbr¨uck experiment is still an active field
of mathematical biology, 80 years after the first model was described [2].
- The stochastic fate of lineages depends in general on birth and death rates across drug doses, because
of stochastic demography and because the mutation input per unit time depends on birth rate times
mutation probability per division. However, what is typically available empirically is a net growth rate
across doses (so called 'dose-kill curves',[3]).
- High-throughput simulation is not an easy way to get answers for chosen parameters. Indeed, the
population sizes involved, even in a basic fluctuation test experiment, get huge (106 108 cells by the
end of each preculture), meaning many events must be simulated, in many replicates.
- If drug dose is allowed to vary over time, as in an actual treatment (pharmacokinetics), then even
the classic Stochastic simulation algorithm is inexact (because waiting times to events are no longer
exponential).
- The pattern of mutational transitions, between types, across drug dose over time, and over the spatial
host context (organs etc.), must be described (epistasis and GxE interactions). On the contrary, most
existing stochastic theories of resistance emergence consider a simple two-type model with a sensitive
wild-type and a resistant mutant, which rates are fixed.

extend existing two types (resistant/sensitive) models to multitype models for a more realistic description of the evolution of drug resistance, including at lower transient drug doses (pharamcodynamics/pharmacokinetics)

parameterize the model on empirical measures of drug dose - kill curves and distributions of fitness effects measured in the lab.

explore different pharmacokinetics and drug dose regime (recurrent drug intake, maximal drug concentration etc.) for the efficacy of treatment and limitation of drug resistance evolution

To overcome these limits, Guillaume Martin (GM) and his collaborators have sought to reconcile classic fitness landscapes from evolutionary ecology and quantitative genetics [4, 5] and models of drug resistance evolution born from Luria and Delbr¨uck's initial approach. In the former, each environment determines a given fitness peak in phenotype space: evolution involves infinitely many types, GxE and epistasis, thus potentially adding realism to resistance models. Various key empirical patterns, expected under this 'landscape' view, have indeed been confirmed experimentally by selection experiments on model microbes facing drugs [6, 7, 8, 9]. In the latter, stochasticity (demographic and mutational) is better taken into account and the model is tailored for the conditions of drug treatments or lab experiments on microbes (discussed in [10]). To make analytical progress in this mixture of the two approaches, limit regimes were taken so far: very low mutation rate [11] or very high mutation rate [12]. An intermediate scenario allowing multiple mutations to reach resistance was also proposed [13], but even then, the model assumed a fixed optimum (namely a fixed drug dose and efficiency, in our context). The proposed PhD project will attempt to extend this approach beyond these simplified scenarios, and to test its relevance and accuracy for various contexts and on empirical data if time allows.

To do so, we will build on and extend a new method developed by GM for a master's thesis project that he supervised. It extends single type feller diffusion approximations (e.g [14]), by taking limits of a more complicated underlying demographic process, to obtain a general multi-type time-inhomogeneous Feller diffusion. The probability of extinction in this context is computed via the backward Kolmogorov equation, extending, to multiple types, the same approach that was used in previous work [11, 12, 13]. This approach, to our knowledge, is new to the evolutionary, microbiology and even the mathematical biology literature. Indeed, in the latter, similar diffusions are already studied, but for their long-term 'Yaglom limits' [15], whereas it is the short-term treatment failure vs. success that is relevant to most applications.
Furthermore, our goal is to apply the general framework to the context of fitness landscapes with drug-dependent optima: this aspect is clearly also new. The advantage of this general framework
is that it accommodates any genetic basis for resistance (single to many mutations) as a continuum, possibly any fitness landscape, and allows arbitrary time variation in conditions, thus greatly extending previous work on the question. The treatment of such an arbitrarily moving optimum was obtained for deterministic dynamics (no demographic stochasticity and extinction probability) by tGM and colleagues [16] providing insight on how to mathematically analyse such infinite type fitness seascape.