Thèse Epidémiologie Évolutive des Éléments Génétiques Mobiles H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : GAIA - Biodiversité, Agriculture, Alimentation, Environnement, Terre, Eau Laboratoire de recherche : CEFE - Centre d'Ecologie Fonctionnelle et Evolutive Direction de la thèse : Sylvain GANDON ORCID 0000000326247856 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-07T23:59:59 Les bactéries peuvent acquérir par transfert horizontal des gènes portés par une myriade d'éléments génétiques mobiles provenant d'autres bactéries. Ces éléments génétiques mobiles sont le plus souvent couteux pour leur hôte mais ils portent parfois des gènes qui confèrent un avantage sélectif à la bactérie et contribuent ainsi à leur potentiel adaptatif. Comment ces transferts horizontaux et les interactions entre éléments génétiques mobiles façonnent l'évolution bactérienne ? Cette thèse propose de répondre à cette question en développant un nouveau cadre théorique pour étudier la dynamique épidémiologique complexe des éléments génétiques mobiles circulant dans une communauté bactérienne. Ce cadre devrait permettre d'étudier l'évolution des interactions entre les éléments génétiques mobiles et leur conséquence sur l'évolution des bactéries (résistance aux antibiotiques et immunité bactérienne). Dans un second temps, nous proposons de confronter ces modèles aux données issues d'analyses bio-informatiques sur les éléments génétiques mobiles (phages tempérés, phage satellite, plasmides) de plusieurs bactéries de la famille des Enterobactericeae. Ces données permettront de tester les prédictions issues des modèles sur l'évolution conjointe des éléments génétiques mobiles avec leur hôte bactérien. Cette approche combinant théorie et analyse de données devrait ainsi permettre de mieux comprendre la dynamique de l'adaptation bactérienne. Cette compréhension est particulièrement importante pour lutter plus efficacement contre les bactéries pathogènes et en particulier pour prévenir la propagation de la résistance aux antibiotiques. Les bactéries sont des organismes ubiquitaires qui ont su s'adapter à des habitats très différents. Cette capacité d'adaptation repose en grande partie sur les transferts horizontaux de gènes portés par différents éléments génétiques mobiles (EGM) comme les plasmides, les transposons et certains bactériophages [1]. Ces EGM circulent au sein de communautés composées de plusieurs espèces bactériennes et contribuent au potentiel évolutif des bactéries en leur donnant accès à une grande diversité de gènes accessoires. Si l'infection par un EGM est le plus souvent couteuse pour son hôte, l'apport de certains gènes peut conférer de nouveaux phénotypes qui peuvent s'avérer indispensables à la survie de la bactérie dans certains environnements. Par exemple, de nombreux gènes de résistance aux antibiotiques sont portés par des EGM [2]. De même, des gènes de l'immunité bactérienne sont également présents sur des EGM [3,4]. La mobilité de ces gènes accélère considérablement l'adaptation des bactéries lorsqu'elles sont soumises à de nouvelles pressions de sélection induites, par exemple, par l'exposition à un nouvel antibiotique ou par la propagation d'un bactériophage virulent. Cependant, l'immunité bactérienne portée par les EGM peut limiter l'acquisition d'autres EGM. Ces derniers peuvent évoluer des stratégies de contournement de l'immunité pour s'installer et persister dans la bactérie [5]. Par ailleurs, certains EGM sont aussi dépendants d'autres EGM pour se transmettre (plasmides non conjugatifs, phages satellites) et sont ainsi co-transmis [6]. On voit donc que l'adaptation microbienne résulte à la fois de la sélection sur les bactéries (qui peuvent être infectées ou non par des EGM) mais aussi de la sélection qui opère sur les éléments mobiles eux-mêmes. Ainsi, de multiples conflits évolutifs entre EGM, mais aussi entre bactérie et EGM émergent dès lors que les voies de transmission de divers EGM et des bactéries diffèrent. Dans ces conditions, il est très difficile de comprendre l'épidémiologie et l'évolution des populations bactériennes sans un cadre théorique permettant de prendre en compte les interactions entre les différents EGM et avec la bactérie hôte. Ce développement théorique présente tout d'abord un intérêt fondamental car il cherche à étendre le domaine de validité de la génétique des populations pour prendre en compte les mécanismes moléculaires spécifiques (interaction complexe entre différents éléments génétiques mobiles [5]) qui gouvernent l'évolution de nombreuses espèces de bactéries. Il présente également un intérêt majeur en santé publique dans la mesure où la compréhension de cette dynamique évolutive devrait permettre de mieux comprendre comment les bactéries pathogènes s'adaptent aux traitements. L'objectif de cette thèse est de proposer un cadre théorique permettant de formaliser à la fois la dynamique épidémiologique complexe des EGM circulant dans une communauté bactérienne (transmission horizontale, transmission verticale, coinfections...) mais aussi leur coévolution avec d'autres éléments génétiques mobiles. Ce cadre théorique général sera ajusté à des EGM de différentes espèces de bactéries de la famille des Enterobactericeae (Esherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella enterica). En particulier, notre modèle sera utilisé pour étudier les conflits évolutifs entre différentes éléments génétiques mobiles (phages tempérés, phages satellites, plasmides) et les conséquences de ces conflits sur l'évolution de la résistance aux antibiotiques. Ce projet multidisciplinaire se déroulera en trois étapes :

1. Modélisation de la circulation de plusieurs éléments génétiques mobiles dans une communauté de bactéries
Nous développerons des modèles déterministes (systèmes d'équations différentielles ordinaires) pour décrire la dynamique d'acquisition, de perte et les interactions entre plusieurs EGM dans une communauté bactérienne [7]. Ces modèles nous permettrons de formaliser les conséquences de la perte ou de l'acquisition d'un EGM sur la dynamique des populations de différentes espèces de bactéries et sur la possibilité de coexistence de plusieurs EGM.

2. Prise en compte de l'évolution et de la coévolution des EGM
Les EGM peuvent porter des gènes impliqués dans des phénotypes très différents et nous nous concentrerons en particulier sur trois traits: (i) résistance aux antibiotiques, (ii) immunité bactérienne, (iii) mobilité des EGM. Pour modéliser l'évolution de ces différents traits, nous introduirons de la variabilité sur les différents locus codant ces traits. Dans un premier temps, nous considérerons des scénarios où ces locus sont portés par un ou plusieurs EGM et nous suivrons l'évolution à chaque locus (le changement de la fréquence des variants) mais aussi le déséquilibre de liaison entre les locus [8,9]. Dans un second temps, nous analyserons aussi des scénarios où certains locus peuvent être portés par le core génome bactérien. Enfin, nous explorerons également des scénarios où l'expression des traits est régulée et génère des phénotypes distincts dans différents environnement (plasticité phénotypiques). Notre objectif est donc de développer un cadre théorique nous permettant d'analyser une grande diversité de scénarios écologiques et évolutifs.

3. Épidémiologie évolutive des phages et de leurs satellites
Dans une dernière partie de la thèse nous ajusterons nos modèles théoriques au éléments génétiques mobiles circulant chez les entérobactéries (phages tempérés, phages stallites, plasmides). En effet, des travaux récents ont montré que les entérobactéries sont les hôtes d'une grande diversité de phages satellites qui parasitent d'autres phages [10,11]. Ces EGM contribuent aux transferts horizontaux de gènes accessoires de la bactérie (résistance aux antibiotiques [12], immunité bactérienne [3,5]) et ont des interactions qui se distribuent sur un continuum entre antagonisme et coopération avec d'autres EGM. Les analyses bio-informatiques initiées dans le laboratoire de E. Rocha ont révélé la diversité et la dynamique évolutive de ces communautés d'EGM. Ces données constituent donc une opportunité unique pour tester les prédictions évolutives issues des modèles sur l'évolution (i) de la résistance aux antibiotiques, (ii) l'immunité bactérienne et (iii) la mobilité des EGM et la régulation de cette mobilité par d'autres EGM.

Les deux premières parties (modélisation et analyses théoriques) seront réalisées sous la supervision de S. Gandon (CEFE, Montpellier) et s'appuieront sur son expertise en épidémiologie évolutive théorique. La dernière partie se tournera vers les données et s'appuiera sur l'expertise de E. Rocha (Institut Pasteur, Paris) dans les analyses bio-informatiques des EGM et en évolution microbienne.

Les candidat·es devront avoir un master en biologie évolutive ou en modélisation appliquée à l'écologie et l'évolution. Les candidat·es devront dans tous les cas justifier d'une expérience de recherche en modélisation mathématique appliquée à l'évolution. Un intérêt fort pour la biologie évolutive théorique devra être démontré. Une expérience en recherche interdisciplinaire sera appréciée.