Thèse Microscopie Superrésolue des Recepteurs Metabotropiques du Glutamate H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : CBS - Centre de Biologie Structurale Direction de la thèse : Emmanuel MARGEAT ORCID 0000000160636420 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 Cette thèse propose d'étudier les hétérodimères des récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluRs)-des acteurs clés de la plasticité synaptique et de pathologies neurodégénératives-en combinant l'ingénierie de nanobodies spécifiques et la microscopie super-résolue DNA-PAINT. En marquant ces nanobodies avec des fragments d'ADN, il sera possible de cartographier, à une résolution de 10-20 nm, l'organisation spatio-temporelle des hétérodimères (ex. mGluR2/4) dans les synapses, et d'évaluer leur dynamique sous l'effet de ligands ou de mutations pathogènes. Ce projet, à l'interface entre neurosciences, biochimie et nanoscopie, vise à élucider les mécanismes moléculaires de la signalisation glutamatergique et à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, tout en validant le DNA-PAINT comme outil pour l'imagerie fonctionnelle in situ. Les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluRs) jouent un rôle central dans la modulation de la transmission synaptique et la plasticité neuronale. Leur organisation en hétérodimères, notamment entre sous-types comme mGluR2/4 ou mGluR1/5, influence leur pharmacologie et leur signalisation, mais reste mal comprise in situ. Une cartographie précise de ces complexes à l'échelle nanométrique est cruciale pour décrypter leur implication dans les pathologies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson) ou psychiatriques (schizophrénie, autisme). La microscopie super-résolue DNA-PAINT (Point Accumulation for Imaging in Nanoscale Topography) permet de dépasser la limite de diffraction en utilisant des interactions transitoires entre une sonde ADN marquée et son complémentaire. Couplée à des nanobodies (fragments d'anticorps de camelidés) spécifiques des mGluRs et fonctionnalisés par des oligonucléotides, cette approche offre une résolution de 10-20 nm, idéale pour étudier l'organisation spatio-temporelle des hétérodimères dans les synapses.

- Biochimie/chimie : Bases de la purification et modification de protéines, ainsi que des techniques analytiques (Electrophorese, ...).
- Microscopie super-résolue : Intérêt pour les microscopies avancées et l'analyse d'images -
- Interdisciplinarité : Capacité à travailler à l'interface physique / biologie
- Autonomie et créativité : Esprit proactif pour résoudre des défis techniques et scientifiques.