Thèse l'Enzyme Épigénétique Set8 au Coeur de la Stabilité du Génome Identification et Rôle de ses Substrats H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IRCM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier Direction de la thèse : Eric JULIEN ORCID 000000032976666X Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 Les enzymes lysine méthyl-transférases jouent un rôle clé dans la régulation des fonctions de la chromatine en méthylant les histones. Cependant, elles ciblent également d'autres protéines, élargissant ainsi leur impact à de nombreux processus cellulaires. Identifier ces substrats non-histones et en comprendre les fonctions constitue un défi majeur pour décrypter les mécanismes de l'homéostasie cellulaire et des pathologies humaines.
Au sein de l'équipe, nous nous intéressons aux méthyl-transférases ciblant la lysine K20 de l'histone H4, en particulier SET8, responsable de sa mono-méthylation. SET8 est essentielle à la prolifération cellulaire et au maintien de l'intégrité du génome dans les cellules de mammifères. Son rôle a jusqu'ici été principalement associé à la régulation de la réplication et de certains mécanismes de réparation de l'ADN via la méthylation de H4K20. Nos résultats préliminaires suggèrent toutefois que SET8 pourrait agir au-delà des histones, régulant d'autres processus nucléaires par de nouveaux substrats que nous venons d'identifier.
Le projet de thèse proposé vise à explorer ces dimensions inexplorées grâce à des approches de pointe en protéomique et en génomique, développées dans l'équipe et en collaboration avec des experts du domaine. L'étudiant aura l'opportunité d'identifier et de caractériser de nouveaux partenaires et substrats de SET8, et d'en étudier le rôle au cours du cycle cellulaire et en réponse aux stress génotoxiques, notamment dans le contexte du cancer. SET8 étant associée à un mauvais pronostic et à la résistance aux traitements dans de nombreux cancers, cette étude offre également une perspective translationelle, avec un potentiel réel pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. D'un point de vue fondamental, ce projet permettra de découvrir de nouveaux mécanismes de méthylation protéique au-delà des histones, un domaine émergent et passionnant. Enfin, il offrira à l'étudiant l'opportunité de développer des approches innovantes pour l'identification et la caractérisation de substrats protéiques, applicables ensuite à d'autres lysine méthyl-transférases, renforçant ainsi sa formation interdisciplinaire et son expertise dans un domaine de pointe en biologie cellulaire et moléculaire. projet de recherche au sein de l'équipe chromatine et cancer à l'institut de recherche en cancérologie de Montpellier (IRCM), Inserm
U1194, ICM, Université Montpellier. L'IRCM de Montpellier est un Centre de Recherche Inserm en forte croissance ayant 3 tutelles
(Inserm, Université de Montpellier et ICM / CLCC Val d'Aurelle), et qui regroupe aujourd'hui 230 personnes organisées en 17 équipes
(dont 15 équipe Inserm) soutenues par des services communs et plateformes technologiques performants. Les équipes, dont celle
dirigée par le Dr. E Julien, développent des projets de recherche innovants dans le domaine de l'épigénétique et de la cancérologie
fondamentale ou appliquée, en lien très étroit avec la clinique (l'IRCM est localisé au coeur du Campus hospitalier du Centre
de lutte Régional contre le Cancer de Montpellier (ICM), et plus de 38 cliniciens sont de fait officiellement rattachés aux équipes de
recherche de l'Institut). En méthylant les histones les enzymes lysine méthyl-transférases participent à la régulation des fonctions de la chromatine. Cependant,
ces enzymes ont également d'autres substrats protéiques, étendant ainsi leurs rôles à d'autres fonctions cellulaires. Identifier les
substrats non-histones des lysine méthyl-transférases et caractériser leurs nouvelles fonctions est un important défi qui doit permettre
une meilleure compréhension de l'homéostasie cellulaire. Ce projet de thèse se développera autour de deux objectifs : (i) Caractériser les
liens fonctionnels entre SET8 et ces partenaires déjà connues et (ii) Identifier et caractériser les nouveaux substrats par lesquels SET8
contrôle le destin cellulaire. Thèse avec publications dans des journaux à fort impact. différentes méthodes complémentaires (biologie moléculaire et cellulaire, génomique et protéomique) seront développées pour permettre
à l'étudiant d'obtenir un bagage technique large et de haut niveau.
- approche protéomique, approche CRISPR-Cas9
- approche et analyse NGS
- développement modèles in vivo / souris xénogreffes

Le candidat recherché est titulaire ou en cours d'obtention d'un Master 2 en biologie moléculaire, cellulaire ou cancérologie, avec une formation en biologie expérimentale. Il doit présenter un intérêt marqué pour l'épigénétique, la régulation de la chromatine et la stabilité du génome, ainsi qu'une curiosité pour l'exploration des données omiques. Le profil idéal dispose de rigueur expérimentale, sens de l'analyse critique, et d'une capacité à travailler de manière autonome et enthousiaste au sein d'une équipe dynamique.