Thèse Analyse Cellulaire et Moléculaire du Muscle Lisse Intestinal du Développement à la Maladie de Hirschsprung H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : PhyMedExp - Physiologie et Médecine Expérimentale du Coeur et des Muscles Direction de la thèse : Sandrine FAURE ORCID 0000000289028274 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 La motilité gastro-intestinale (GI) repose sur des contractions rythmiques et coordonnées du muscle lisse. Ces contractions sont régulées par le système nerveux entérique (SNE). L'absence de SNE dans l'intestin distal, une condition appelée aganglionose, constitue la caractéristique principale de la maladie de Hirschsprung (HSCR), une pathologie congénitale rare survenant chez environ 1 naissance sur 5 000. Chez ces patients, le segment intestinal aganglionique reste dans un état de contraction tonique, entraînant une défaillance du péristaltisme et des mouvements intestinaux. L'accumulation de matières fécales dans l'intestin provoque une obstruction fonctionnelle, peut favoriser une prolifération bactérienne et augmenter le risque de complications telles que l'entérocolite, dont le taux de mortalité est estimé entre 25 et 30 % (de Santa Barbara et al., 2002 : DOI: 10.1002/ajmg.10978).
Le SNE dérive principalement des cellules de la crête neurale entérique vagale (vENCCs), une population cellulaire qui délamine du neuroépithélium au niveau des somites 1 à 7 (Le Douarin et Theillet, 1973, PMID: 472995). Au cours du développement, ces progéniteurs envahissent le mésenchyme oesophagien puis migrent selon un gradient rostro-caudal afin de coloniser l'ensemble du tractus gastro-intestinal, guidés par des signaux mésenchymateux. Ces progéniteurs se différencient ensuite en neurones et en cellules gliales et forment le réseau entérique qui contrôle la contractilité du muscle lisse et le péristaltisme tout au long de la vie.
Nos travaux utilisant l'embryon de poulet, un modèle qui reproduit fidèlement le développement gastro-intestinal humain, ont révélé un rôle précoce des progéniteurs du SNE au cours de la morphogenèse digestive. Nous avons notamment montré que l'ablation de ces progéniteurs altère la différenciation des cellules musculaires lisses dans l'estomac (Faure et al., 2015, DOI: 10.1242/dev.118422). La question de savoir si ces progéniteurs contribuent également au développement du muscle lisse intestinal et colique reste cependant ouverte. Si tel est le cas, les patients atteints de HSCR pourraient présenter également des altérations du muscle lisse intestinal en conséquence de l'aganglionose. À ce jour, cette question demeure sans réponse, car le muscle lisse intestinal reste largement sous-évalué dans le contexte de la HSCR. De plus, les mécanismes moléculaires susceptibles de coordonner ces interactions neuro-mésenchymateuses intestinales n'ont pas encore été étudiés, même dans un contexte physiologique de développement.

Afin de commencer à répondre à cette question, nous avons commencé à analyser le muscle lisse intestinal d'une large cohorte de patients atteints de HSCR et identifié des anomalies structurales musculaires. Nous avons également développé une approche d'imagerie confocale 3D sur tubes digestifs entiers afin de mieux comprendre le développement du muscle lisse intestinal. Nos observations montrent que la colonisation de l'intestin par les progéniteurs du SNE coïncide avec la formation de la couche musculaire longitudinale externe (Ruiz et al., 2025, DOI: 10.1038/s41598-025-27324-y). Ces résultats plaident en faveur d'une contribution des progéniteurs du SNE au développement du muscle intestinal. L'objectif de ce projet de thèse est d'évaluer cette contribution et de définir les mécanismes moléculaires impliqués dans ce processus dans des conditions physiopathologiques.

Nos travaux utilisant l'embryon de poulet, un modèle qui reproduit fidèlement le développement gastro-intestinal humain, ont révélé un rôle précoce des progéniteurs du SNE au cours de la morphogenèse digestive. Nous avons notamment montré que l'ablation de ces progéniteurs altère la différenciation des cellules musculaires lisses dans l'estomac (Faure et al., 2015, DOI: 10.1242/dev.118422). La question de savoir si ces progéniteurs contribuent également au développement du muscle lisse intestinal et colique reste cependant ouverte. Si tel est le cas, les patients atteints de HSCR pourraient présenter également des altérations du muscle lisse intestinal en conséquence de l'aganglionose. À ce jour, cette question demeure sans réponse, car le muscle lisse intestinal reste largement sous-évalué dans le contexte de la HSCR. De plus, les mécanismes moléculaires susceptibles de coordonner ces interactions neuro-mésenchymateuses intestinales n'ont pas encore été étudiés, même dans un contexte physiologique de développement. Cette question fait l'objet du projet de thèse. Cette thèse combine recherche fondamentale et translationnelle afin de mieux comprendre comment la musculature intestinale se développe et quel peut être l'influence de l'innervation intrinsèque et extrinsèque sur son développement. Dissection d'embryons de poulet. experience de lineage tracing. Electroporation d'embryons. Imagerie 3D sur organe entiers transparisés

Master ou diplôme reconnu équivalent Bac +5 en Biologie; compétences en biologie du développement et physiopathologie