Thèse Chromosomes X et Fertilité Étude de l'Impact de la Dose des Gènes du X H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IGMM - Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier Direction de la thèse : Maud BORENSZTEIN ORCID 0000000243785018 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 La mémoire épigénétique joue un rôle central dans la stabilisation de l'identité cellulaire en régulant l'expression des gènes via des mécanismes tels que la méthylation de l'ADN et les modifications des histones. Ces mécanismes contrôlent finement la dose génique, indispensable au maintien des fonctions biologiques. Toute altération de cette régulation peut entraîner des anomalies du développement, une infertilité ou des pathologies sévères.
Les chromosomes sexuels, en particulier le chromosome X, sont des régulateurs majeurs du développement et de la reproduction. Chez les mammifères, la compensation de dose est assurée chez les femelles par l'inactivation transcriptionnelle d'un des deux chromosomes X. Ce mécanisme épigénétique, appelé Inactivation du chromosome X (XCI) dépend de l'ARN long non codant Xist et permet un équilibre d'expression entre femelles XX et mâles XY. Un défaut de ce
mécanisme XCI est létal au cours du développement embryonnaire de toutes les femelles. Cependant, cet équilibre est transitoirement bouleversé lors de la réactivation du chromosome X (XCR) qui a lieu spécifiquement dans la lignée germinale femelle.
Ce processus progressif au cours du temps et hétérogène le long du chromosome, conservé chez les mammifères, survient juste avant la différenciation sexuelle gonadique et l'entrée en
méiose, à un stade clé du développement des cellules germinales primordiales (PGC). Cette réactivation conduit à une surexpression de certains gènes du X dans les cellules femelles par rapport aux mâles. Malgré son importance, l'impact fonctionnel de la réactivation du X et de la dose des gènes liés au chromosome X sur la reproduction féminine reste largement méconnu.
Des travaux récents de l'équipe de Maud Borensztein ont montré que certains gènes liés au chromosome X sont réactivés
précocement ou échappent à l'inactivation dans les PGC femelles, entraînant un excès transitoire de transcrits. Grâce à des
méthodes de transcriptomique sur cellules uniques et de cartographie des marques d'histones, plusieurs gènes candidats ont
été identifiés. Ainsi, les gènes Kif4, Zfx, Med14 et Kdm6a sont impliqués dans la régulation épigénétique et la fonction
germinale et leur fonction semble dépendante de leur dose. Ainsi, même de faibles variations d'expression (une versus deux
copies actives) peuvent avoir des conséquences fonctionnelles majeures.
Ces observations suggèrent que l'excès transitoire d'expression de gènes liés à l'X pourrait contribuer aux dimorphismes
sexuels du développement germinal, notamment lors de la méiose et de la différenciation ovocytaire. Elles éclairent
également la physiopathologie des aneuploïdies des chromosomes sexuels, telles que le syndrome de Turner (45, XO),
associé à une perte de cellules germinales, des anomalies méiotiques, une infertilité et un vieillissement ovarien accéléré,
soulignant l'importance cruciale de la dose génique du chromosome X dans la reproduction.
Dans cette perspective, mon projet de thèse vise à déterminer le rôle fonctionnel de la dose des gènes liés à l'X dans le développement germinal féminin et à évaluer les conséquences d'une réactivation défectueuse du chromosome X ou d'une situation de monosomie du X sur la fertilité. Pour répondre à ces questions, j'utiliserai des approches complémentaires in vitro et in vivo, reposant notamment sur le développement d'un modèle 3D de gastruloïdes dérivés de cellules souches embryonnaires permettant de générer des PGC XX et XO, afin d'analyser l'impact des dynamiques d'inactivation/réactivation du chromosome X sur la spécification, la migration et l'entrée en méiose. La modulation fine de la dose de nos gènes candidats sensibles sera réalisée grâce à des outils d'ingénierie génétique de pointe, puis validée in vivo par l'étude fonctionnelle de KIF4 dans un modèle murin conditionnel pour évaluer ses effets sur la fertilité et au développement de la génération suivante. Des travaux récents de l'équipe de Maud Borensztein ont montré que certains gènes liés au chromosome X sont réactivés
précocement ou échappent à l'inactivation dans les PGC femelles, entraînant un excès transitoire de transcrits. Grâce à des
méthodes de transcriptomique sur cellules uniques et de cartographie des marques d'histones, plusieurs gènes candidats ont
été identifiés. Ainsi, les gènes Kif4, Zfx, Med14 et Kdm6a sont impliqués dans la régulation épigénétique et la fonction
germinale et leur fonction semble dépendante de leur dose. Ainsi, même de faibles variations d'expression (une versus deux
copies actives) peuvent avoir des conséquences fonctionnelles majeures.

Master en génétique, épigénétique, biologie cellulaire et/ou biologie moléculaire.
Des connaissances en biologie du développement et en régulation génétique seraient un atout, tout comme une expérience de travail sur des souris.
Le candidat doit avoir effectué au moins un stage dans un laboratoire de biologie moléculaire et cellulaire, de biochimie ou d'histologie.