Thèse Caractérisation du Compartiment Épithélial Ovarien au Cours du Développement du Vieillissement et des Maladies Endocriniennes H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IGH - Institut de Génétique Humaine Direction de la thèse : Philippe PASERO ORCID 0000000158910822 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 L'objectif de ce projet de these est de découvrir de nouveaux mécanismes de régulation ovarienne chez les mammifères impliquant l'épithélium ovarien au cours du développement, du vieillissement et en cas de perturbation endocrinienne. Les ovaires régulent la production d'hormones et d'ovocytes libérés lors de l'ovulation. L'épithélium de surface ovarien (OSE) joue un rôle central dans l'homéostasie en réparant les blessures induites par l'ovulation. Au niveau moléculaire, il a récemment été démontré que l'exposition fréquente à des lésions tissulaires aiguës ou chroniques dans les tissus épithéliaux active les mécanismes de plasticité, avec un impact profond sur l'épigénome des cellules. La façon dont OSE répond aux insultes de l'ovulation au niveau cellulaire et moléculaire est restée inexplorée, y compris la façon dont ces changements au cours de la vie contribuent aux tumeurs épithéliales ovariennes. Le candidat testera comment l'OSE s'adapte aux changements liés à l'ovulation et est soumis à des altérations majeures au cours du vieillissement physiologique. En outre, il/elle déterminera comment l'OSE est affecté par des maladies courantes de l'âge de la reproduction telles que le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), qui est principalement causé par l'exposition in utero à de fortes doses d'androgènes. Ce trouble endocrinien touche 6 à 20 % des femmes après la puberté et est associé à un excès d'androgènes, à une ovulation irrégulière et à une résistance à l'insuline. Les effets à long terme du SOPK sur le microenvironnement ovarien et tout lien potentiel avec le cancer de l'ovaire restent incertains. Pour étudier le rôle de l'OSE dans la physiopathologie ovarienne, je combinerai la génomique et la biologie cellulaire avec des approches in vivo et in vitro. Le projet bénéficiera également de l'expertise de l'institut d'accueil, notamment en génomique et en biologie du développement, ainsi que de la collaboration externe que j'ai établie avec des experts en biologie ovarienne. En fin de compte, ce projet offrira une nouvelle compréhension du microenvironnement ovarien, avec des implications à la fois pour la biologie fondamentale et pour les applications cliniques dans le domaine de la santé des femmes. In ovaries, ovarian follicles are the main actors for reproduction, since they are responsible for producing ovarian hormones and release an egg cell during ovulation. However, the era of single-cell technology has revealed a great amount of cellular heterogeneity within ovaries and other ovarian components have also essential roles in supporting folliculogenesis. These include the ovarian surface epithelium (OSE) that has been associated with ovarian tumours(1). At each ovulation cycle, the OSE is ruptured to release an egg cell and faces the important task of repairing the rupture-induced ovulation wound. Across the reproductive lifespan of a woman, each OSE undergoes ~250 cycles of rupture and repair. Recently, frequent exposures to acute or chronic damage (e.g. injury or inflammation) in epithelial tissues such as skin, were reported to have long lasting consequences on cell identity and epigenome(2). Upon injury, epidermal cells maintain chromosomal accessibility at key stress-response genes that are activated by the primary stimulus, such that upon a secondary challenge these domains are transcribed rapidly(3). Despite improving tissue fitness, repair mechanisms and long-lasting memories in epithelial cells are closely associated to carcinogenesis(4). For most tissues, our understanding of adaptive memories remains limited to external and pathological injuries. In contrast, OSE is an outstanding model to address injury outcomes in a physiological context. How the epigenetic landscape changes over the lifetime and whether these changes contribute to OSE homeostasis remain unveiled. Importantly, the median age for diagnosis of epithelial ovarian cancer is late in life (~65 years), when many ovulation cycles have occurred(5).
In addition, hormones like androgens enhance the proliferation of epithelial cells in the ovary and have been associated with risk of ovarian cancers. Moreover, in physiological conditions, OSE cells secrete and have receptors for agents with growth- and differentiation-regulatory capabilities(6,7). Hyperandrogenism is one of the main features of Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS), a common endocrine disorder affecting 6-20% of women post-puberty. Despite the absence of a clear mechanistic aetiology, PCOS has a heritable component, with 60-70% of daughters born from women with PCOS manifesting the disease and health complications such as ***** resistance(8).
In this project, I will use OSE as a model to unravel the consequences of physiological (Aim1) and pathological (Aim 2) states in epithelial cells.
Aim 1: I will characterise OSE during female mouse lifespan and test whether recurrent ovulation ruptures alter its epigenome and increase the chances of developing malignant transformations.
Aim 2: I will test whether OSE is impacted in ovarian pathologies such as PCOS, which may contribute to ovarian cancer.
Question 1: Unraveling the contribution of OSE to ovarian homeostasis
Question 2: Underpinning the impact of PCOS on OSE
Aim 1: Unraveling the contribution of OSE to ovarian homeostasis
To date, it remains to be determined whether and how OSE establishes an epigenetic memory upon ovulation. Here, the candidate will perform a thorough molecular characterisation of OSE before and upon ovulations throughout the lifespan of female mice, using a reporter that selectively labels ovarian epithelium (Krt8-EGFP). He/she will analyse OSE at the transcriptomic and chromatin level pre-ovulation, at first ovulation cycles (during wound repair after ovulation) and later in life (6 to 22 months), as follows:
1) Single-cell/spatial RNA-seq will determine the heterogeneity of Krt8-EGFP OSE and extract gene signatures of cells proliferating upon ovulation, as I did for thymic epithelial cells(9).
2) We will use ATAC-seq to determine chromatin accessibility on isolated Krt8-EGFP cells.
3) We will analyse specific epigenetic modifications in OSE cells either using immunofluorescence, or by chromatin binding analysis through CUT&RUN on isolated Krt8-EGFP cells.
4) He/she will derive and expand OSE primary cultures for complementary analyses.
Then, he/she will test whether molecular changes upon several physiological wounds could be sufficient to lead to pre-cancerous transformations. Old virgin mice were reported to display increased pre-cancerous alterations without any pre-existing mutation. He/she will isolate OSE cells in aged virgin females (18-22 months) and investigate potential signs of replication stress, DNA damage and genetic aberrations by immunofluorescence or western blot in cultured OSE.

5)This work will be extended to human ovarian tissue cohort in collaboration with clinicians from CHU de Montpellier and Paoli-Calmettes de Marseille as indicated below.

Aim 2: Underpinning the impact of PCOS on OSE
The PhD candidate will take advantage of a PCOS mouse model most akin to the human condition to explore how the OSE responds to altered endocrine inputs(11). Krt8-EGFP females will receive Prenatal Anti Mullerian Hormone (PAMH) treatment during pregnancy, with all female pups born developing PCOS. He/she will investigate how early hyperandrogenism influences OSE development, at sexual maturity (6-8 weeks) and in aged females versus controls. He/she will perform single-cell RNA, ATAC-seq to compare global transcriptional and chromatin changes during the lifetime of PCOS and healthy mice along with morphological changes in the OSE and assess whether there is a predisposition to develop pre-cancerous lesions.

Nous recherchons un(e) doctorant(e) motivé(e) et enthousiaste pour rejoindre notre équipe de recherche dans le domaine de la biologie cellulaire et moléculaire. Le/la candidat(e) retenu(e) contribuera au projet au sein d'un nouveau laboratoire et d'un environnement scientifique collaboratif.
Exigences:
- Un master en biologie cellulaire et moléculaire (obtenu ou en cours d'achèvement)
- De solides connaissances en physiologie de base, génomique et biochimie
- Une expérience préalable en manipulation de souris et en culture de cellules primaires est fortement souhaitée
- Une bonne maîtrise de l'anglais à l'oral et à l'écrit
- Un fort engagement, une grande motivation et la capacité de s'investir dans un projet de recherche exigeant