Thèse Étude des Interactions Entre Stress Oxydant Inflammation et Dux4 dans la Dystrophie Facio-Scapulo-Humérale H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : PhyMedExp - Physiologie et Médecine Expérimentale du Coeur et des Muscles Direction de la thèse : Dalila LAOUDJ-CHENIVESSE ORCID 0000000343569187 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 La dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSHD) est une maladie neuromusculaire progressive caractérisée par une faiblesse musculaire touchant principalement les muscles du visage, des épaules et de la ceinture scapulaire. Sur le plan génétique, la FSHD est le plus souvent associée à une contraction des répétitions D4Z4 situées dans la région subtélomérique du chromosome 4q35 (FSHD de type 1). Cette altération entraîne une hypométhylation de l'ADN au niveau du locus D4Z4 et conduit à l'expression aberrante du facteur de transcription DUX4, normalement réprimé par des mécanismes épigénétiques. La surexpression de DUX4 induit une cascade d'effets délétères, incluant une altération de la différenciation myogénique, une atrophie musculaire progressive ainsi qu'une augmentation du stress oxydant et de l'inflammation, contribuant ainsi à la pathogenèse de la maladie. À ce jour, aucun traitement curatif n'est disponible pour la FSHD. La prise en charge reste symptomatique.
Le stress oxydant et l'inflammation sont désormais reconnus comme des déterminants majeurs de la physiopathologie de la FSHD, en raison de leur implication dans la dérégulation cellulaire et la progression de la maladie. Des analyses de biopsies musculaires ont mis en évidence une dérégulation des enzymes impliquées dans l'homéostasie redox, ainsi qu'une augmentation des marqueurs de dommages oxydatifs. Par ailleurs, les myoblastes dérivés de patients FSHD présentent une sensibilité accrue aux pro-oxydants exogènes. La surexpression de DUX4 perturbe l'expression de gènes clés de la réponse au stress oxydant, soulignant l'existence d'une interaction étroite entre déterminants génétiques et déséquilibre redox. Dans des myoblastes C2C12, l'expression ectopique de DUX4 induit une cytotoxicité marquée, partiellement atténuée par des traitements antioxydants tels que l'acide ascorbique ou la vitamine E. À l'inverse, dans les myocytes FSHD, le stress oxydant active des voies de réponse aux dommages de l'ADN qui amplifient l'expression de DUX4, établissant ainsi une boucle d'amplification pathogène. Sur le plan clinique, la diminution des performances physiques chez les patients atteints de FSHD est associée à un stress oxydant systémique, caractérisé par une augmentation de la peroxydation lipidique et de l'ADN oxydé, une diminution des micronutriments antioxydants (vitamine C, sélénium, zinc) et un abaissement significatif du rapport GSH/GSSG, reflétant une altération des systèmes de défense dépendants du glutathion. Une signature pro-inflammatoire est également observée, bien que les mécanismes reliant ces processus à la dysfonction musculaire restent à préciser.
Ce projet de thèse s'appuie sur des études expérimentales menées à partir de cultures primaires de cellules musculaires issues de patients atteints de FSHD et de témoins sains. Nous avons préalablement caractérisé ces cellules en termes de qualité, de potentiel de différenciation, de sensibilité au stress oxydant et de dysfonction mitochondriale. L'objectif est de mieux définir les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la FSHD, en mettant l'accent sur les gènes sensibles au redox et leurs interactions avec les voies inflammatoires.
Bien que la FSHD reste sans traitement curatif, ces travaux ouvrent des perspectives thérapeutiques. La modulation du stress oxydant et des voies inflammatoires constitue une approche complémentaire pertinente aux stratégies géniques, encore limitées en pratique clinique. Le ciblage du déséquilibre redox et des voies pro-inflammatoires - via la restauration des systèmes dépendants du glutathion, l'optimisation des cofacteurs antioxydants ou la modulation de la réponse aux dommages de l'ADN - pourrait atténuer la toxicité induite par DUX4 et ralentir la progression de la maladie. Ces observations justifient la poursuite d'études précliniques visant à évaluer la sécurité, l'efficacité et les biomarqueurs associés, en vue d'une future translation clinique.

Le/la candidat(e) au doctorat doit faire preuve d'une forte motivation , de curiosité pour la recherche et le développement des connaissances scientifiques, avoir des compétences techniques et méthodologiques (expérimentation, analyse de données, outils), un esprit critique et analytique, une autonomie et une bonne organisation, de bonnes capacités de communication, surtout en anglais.