Thèse Rôle de la Protéine Associée aux Microtubules Navigator-1 dans la Régulation du Cytosquelette au Cours du Développement Normal et Pathologique du Système Nerveux H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : CRBM - Centre de Recherche en Biologie cellulaire de Montpellier Direction de la thèse : Jérôme BOUDEAU ORCID 0000000320609123 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 Au cours du développement du système nerveux, la formation de circuits neuronaux fonctionnels repose sur l'extension des axones sur de longues distances afin d'établir des connexions synaptiques. Les axones sont guidés vers leurs cibles spécifiques par le cône de croissance, une structure dynamique située à leur extrémité, qui intègre des signaux extracellulaires attractifs ou répulsifs et les traduit en événements de remodelage du cytosquelette générant des forces mécaniques. La dérégulation de ces mécanismes causée par des mutations affectant des régulateurs de la dynamique des microtubules (MTs) et du remodelage de l'actine est impliquée dans divers troubles du neurodéveloppement (TNDs), dont l'autisme et la déficience intellectuelle.
Notre laboratoire étudie les mécanismes moléculaires contrôlant la dynamique du cytosquelette lors de la morphogenèse neuronale. Il est établi qu'une coordination précise de la dynamique des MTs et du réseau d'actine, régulés respectivement par des protéines associées aux MTs (MAPs) et par les GTPases de la famille Rho, est essentielle au guidage axonal. Ces dernières années, nous avons mis en évidence des rôles clés de la protéine Navigator-1 (NAV1), une MAP associée aux extrémités croissantes des MTs, dans la croissance et le guidage axonaux via la coordination de la dynamique du cytosquelette (Powers et al., 2023). Nous avons démontré que NAV1 régule l'extension des neurites et la croissance axonale en recrutant le facteur d'échange nucléotidique TRIO à l'extrémité des MTs, ce qui une activation locale de la GTPase RAC1 (van Haren el al., 2014). NAV1 participe également au contrôle du guidage axonal en couplant l'extrémité croissante des MTs aux filaments d'actine à la périphérie du cône de croissance, et agit comme effecteur de la signalisation chimioattractive induite par la nétrine-1 (Sánchez-Huertas et al., 2020). Ces résultats identifient NAV1 comme un régulateur clé de la dynamique coordonnée du cytosquelette lors de la croissance et du guidage axonaux.
Une coordination précise entre remodelage du cytosquelette et adhésion avec l'environnement extracellulaire est également essentielle pour la navigation axonale (Kerstein et al., 2015). Nous avons montré que NAV1 régule la dynamique des structures d'adhésion lors de la migration dirigée de cellules non neuronales en coordonnant le couplage des MTs au réseau d'actine et l'activation locale de RAC1. Ces résultats suggèrent que NAV1 pourrait exercer une fonction similaire au sein du cône de croissance pour contrôler le guidage axonal. Par ailleurs, via une collaboration avec des cliniciens, nous avons identifié des mutations du gène NAV1 chez des individus atteints de TNDs, suggérant un lien entre dysfonction de NAV1 et défauts de connectivité neuronale.
Dans ce contexte, le projet de thèse proposé vise à caractériser le rôle de NAV1 dans la coordination des dynamiques du cytosquelette et de l'adhésion au cours du guidage axonal, et à déterminer l'impact fonctionnel des mutations associées aux TNDs. Trois objectifs spécifiques seront poursuivis : (i) analyser le rôle de NAV1 dans la régulation l'adhésion du cône de croissance lors de la navigation axonale dans des neurones murins en culture primaire ; (ii) élucider les mécanismes moléculaires par lesquels NAV1 relie signaux de guidage extracellulaires, remodelage du cytosquelette, et dynamique de l'adhésion dans les neurones ; et (iii) déterminer les effets des mutations de NAV1 associées aux TNDs sur ses fonctions moléculaires et cellulaires. Ce projet, intégrant des approches complémentaires de neurobiologie cellulaire, de microscopie, et de biochimie moléculaire, permettra de mieux comprendre les mécanismes de coordination des dynamiques du cytosquelette et de l'adhésion lors du guidage axonal, et comment leur perturbation peut contribuer aux TNDs. The assembly of functional neuronal circuits requires the coordinated execution of several developmental processes, including neuronal migration, axon growth and guidance, and synaptogenesis. These events critically depend on the dynamic interplay between microtubules (MTs) and actin filaments within highly specialized structures such as neuronal growth cones. During axon navigation, the growth cone integrates extracellular guidance cues and translates them into coordinated cytoskeletal remodelling events that steer axons toward their appropriate targets. Genetic evidence increasingly indicates that mutations disrupting these processes contribute to neurodevelopmental disorders (NDDs), such as autism and intellectual disability, underscoring their critical role in neuronal circuit assembly. Understanding the molecular mechanisms governing cytoskeletal dynamics during nervous system development is therefore critical for elucidating the aetiology of these conditions.
Our research aims to elucidate the molecular mechanisms governing cytoskeletal and adhesion dynamics during neuronal morphogenesis, with a particular focus on defining the functions of the MT plus-end tracking protein Navigator-1 (NAV1) in axon growth and guidance during vertebrate nervous system development. NAV1, the vertebrate orthologue of the C. elegans axon guidance factor UNC-53, has been established by our work as a key regulator of axon growth and guidance through the coordination of MT and actin dynamics within the axonal growth cone. Moreover, we recently demonstrated that NAV1 regulates integrin-dependent adhesion dynamics during directed migration of non-neuronal cells by mediating MT-actin crosstalk. These findings indicate that NAV1 functions as an integrator of cytoskeletal and adhesion dynamics and suggest it may fulfil a similar function in neurons to control axon guidance. Furthermore, we identified likely pathogenic NAV1 mutations in individuals with NDDs, suggesting that disruption of NAV1 function may contribute to defective neuronal circuit wiring and supporting a critical role for NAV1 in neurodevelopment. The project aims to investigate the role of NAV1 in coordinating cytoskeletal and adhesion dynamics in response to guidance cues during axon guidance, and to determine the pathological relevance of NAV1 mutations identified in patients with NDDs. The project is structured around three specific objectives: (i) determine the role of NAV1 in regulating axonal growth cone adhesion dynamics during axon navigation in murine cultured neurons, (ii) characterise the molecular mechanisms through which NAV1 links extracellular cues, cytoskeletal remodelling, and adhesion dynamics in neurons, and (iii) investigate how NDD-related NAV1 mutations alter NAV1 molecular and cellular functions. The project will integrate complementary approaches in neuronal cell biology (primary cultures of murine neurons), advanced microscopy (including live-cell and high-resolution imaging techniques), and molecular biochemistry using non-neuronal cell lines to dissect molecular mechanisms in detail.

Nous recherchons des candidats très motivés pour développer ce programme de recherche. Les candidats ayant une reçu formation en biologie cellulaire, en imagerie cellulaire, et en neurobiologie sont fortement encouragés à postuler, mais ces compétences ne sont pas obligatoires.