Thèse Rôle de la Douleur dans la Vulnérabilité au Mésusage des Opioïdes H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : INM - Institut des Neurosciences de Montpellier Direction de la thèse : Cyril RIVAT ORCID 0000000274916113 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 Les douleurs chroniques restent un problème majeur de santé publique, notamment en raison de l'absence de traitements réellement efficaces. Elles s'accompagnent de nombreuses comorbidités telles que des déficits cognitifs, mnésiques, attentionnels et des altérations des fonctions exécutives, qui peuvent contribuer à leur maintien et à leur aggravation. Les opioïdes constituent le traitement antalgique de référence, mais leur usage entraîne, du fait de leurs propriétés addictives, un mésusage se traduisant par une augmentation des doses, une dépendance, voire des abus et des overdoses. À ce jour, aucun traitement alternatif efficace et sûr n'est disponible. La douleur et l'addiction partagent des mécanismes communs, les voies nociceptives activant la transmission dopaminergique au sein des circuits de la récompense. Dans un modèle préclinique, des données préliminaires du laboratoire montrent que la douleur post-incisionnelle (PSP), modèle de douleur chirurgicale chez la souris, induit des altérations durables des effets motivationnels de la morphine. Ce modèle permet de stratifier les animaux en individus résilients, insensibles aux effets motivationnels d'une faible dose de morphine, et en individus vulnérables présentant une réponse motivationnelle. Ces résultats suggèrent que la chirurgie pourrait constituer un facteur de risque de mésusage des opioïdes. Des analyses protéomiques réalisées dans le noyau accumbens (NAc) d'animaux résilients et vulnérables ont identifié des protéines différentiellement régulées, susceptibles de sous-tendre cette sensibilité accrue.
L'objectif principal de ce projet de thèse est de déterminer l'impact à long terme de la PSP sur la vulnérabilité aux troubles liés à l'usage des opioïdes. Dans un premier temps, nous caractériserons les phénotypes comportementaux de souris adultes mâles et femelles exposées à la PSP. Les comportements liés à la douleur, ainsi que les comportements anxieux et dépressifs, seront évalués. En parallèle, les comportements addictifs seront étudiés en analysant les propriétés motivationnelles des opioïdes (morphine ou fentanyl) et les comportements de rechute via des paradigmes de réinstauration. Le second objectif vise à décrypter les mécanismes moléculaires impliqués. Des analyses protéomiques ont déjà mis en évidence dans le NAc des protéines candidates associées à des altérations de la transmission synaptique. Le projet se concentrera sur leur validation et leur caractérisation fonctionnelle dans les comportements liés aux opioïdes. Des approches complémentaires (RNAscope, immunohistochimie, RNA-seq bulk et/ou cellule unique) permettront de préciser l'identité et la signature moléculaire des populations neuronales ciblées. Enfin, les circuits neuronaux associés seront étudiés à l'aide de stratégies génétiques intersectionnelles combinant systèmes Cre/Flp et vecteurs AAV pour cibler des sous-populations définies par leur identité et leurs projections. La cartographie reposera sur un traçage monosynaptique par virus rabique, et leur rôle fonctionnel sera évalué par des approches chimiogénétiques (DREADDs) lors des tests comportementaux. Ce projet vise à mieux comprendre les mécanismes moléculaires, synaptiques et les circuits reliant douleur chronique et vulnérabilité à l'addiction aux opioïdes, et à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Les opioïdes représentent le traitement antalgique de référence pour ce type de douleurs mais il a été récemment montré que leur utilisation entraine un mésusage se traduisant par une augmentation des doses, une dépendance voire des abus et des overdoses mortelles. L'utilisation chronique d'opioïdes a été associée aux prescriptions d'opioïdes lors de visites de soins aigus et chroniques. Il est frappant de constater que la majorité du mésusage d'opioïdes a lieu chez des patients identifiés comme des utilisateurs d'opioïdes non chroniques. Ces observations suggèrent que la douleur peut représenter un facteur de risque de mésusage des opioïdes

Master ou diplôme reconnu équivalent Bac +5
Master 2 Neurosciences
Connaissance des tests comportementaux chez le rongeur, immunohistochimie, connaissance des approches de génétique intersectionnelle