Thèse Rôle Potentiel de la Gtpase Cdc42 dans le Contrôle de la Dynamique des Septines Lors de la Cytokinèse H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : CRBM - Centre de Recherche en Biologie cellulaire de Montpellier Direction de la thèse : Simonetta PIATTI ORCID 0000000319588919 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 Les septines sont des protéines conservées du cytosquelette qui s'assemblent en complexes oligomériques. Ceux-ci polymérisent à leur tour pour former des filaments et des structures supramoléculaires, telles que des anneaux et des arcs. Ces assemblages supramoléculaires sont essentiels aux fonctions biologiques des septines (1,2). Les septines assurent principalement deux fonctions majeures :
1. Échafaudage moléculaire : recrutement de protéines spécifiques vers des sites cellulaires précis.
2. Organisation de la membrane : formation de barrières de diffusion latérale qui compartimentent la membrane plasmique en domaines distincts et façonnent l'architecture cellulaire.
Sans surprise, les septines jouent un rôle crucial dans diverses fonctions cellulaires, notamment la division cellulaire, la spermatogenèse, la morphogenèse des épines neuronales, la ciliogenèse, l'infection bactérienne et la migration cellulaire (3).

L'exemple le mieux documenté de l'assemblage des septines est le collier de septines au col du bourgeon de la levure S. cerevisiae. Cette structure est essentielle à la cytokinèse car elle sert d'échafaudage à de nombreux facteurs de cytokinèse au site de division, tels que les composants de l'anneau contractile d'actomyosine (AMR), principal moteur de la cytokinèse (4). Le collier de septines subit des changements dynamiques régulés par le cycle cellulaire. En particulier, alors qu'il s'agit d'une structure très stable durant la plupart du cycle, il subit un remaniement spectaculaire à la sortie de la mitose, se scindant en deux anneaux hautement dynamiques qui encadrent l'AMR en constriction (5-8).

Il y a quelques années, nous avons démontré que la scission de l'anneau de septines est un prérequis indispensable à la constriction de l'AMR (9,10). Ainsi, bien que les septines soient essentielles à la division cellulaire en organisant la machinerie de cytokinèse, elles doivent également être remodelées pour permettre la cytokinèse. Nous avons aussi montré que ce processus est contrôlée par une cascade de kinases/phosphatase appelée Mitotic Exit Network (MEN) (9), et avons identifié une cible du MEN favorisant le remodelage des septines lors de la cytokinèse (11). Malgré ces avancées, notre compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents à ce processus demeure fragmentaire.

Ce projet de doctorat vise à étudier l'implication de la GTPase Cdc42 dans le remodelage l'anneau de septines. Alors que Cdc42 est un régulateur central connu de la polarité cellulaire et est essentiel à l'assemblage des septines en phase G1 chez la levure, son rôle potentiel dans le remodelage des septines lors de la cytokinèse reste inexploré. Puisque les septines sont recyclées d'un cycle cellulaire à l'autre (12), nous avons émis l'hypothèse que Cdc42 puisse faciliter le désassemblage partiel du collier de septines lors de la cytokinèse afin d'amorcer l'assemblage d'un nouvel anneau pour le cycle suivant. Cette hypothèse est soutenue par nos résultats préliminaires montrant que l'expression d'un variant constitutivement actif de Cdc42 est suffisante pour induire le remodelage des septines chez des mutants défectueux pour ce processus.

Dans ce contexte, le/la doctorant(e) :
- Caractérisera la dynamique des septines tout au long du cycle cellulaire par imagerie sur cellules vivantes chez divers mutants de l'activité de Cdc42.
- Identifiera les effecteurs en aval en évaluant si des cibles connues de Cdc42 interviennent dans ce remodelage.
- Étudiera l'impact de Cdc42 dans l'organisation des septines via des essais de reconstitution in vitro avec des protéines purifiées (11,13).
En définissant l'interaction entre Cdc42 et la dynamique des septines, ce projet vise à comprendre comment la régulation du cytosquelette de septines assure des transitions essentielles du cycle cellulaire.
La cytokinèse est le processus fondamental qui divise physiquement les cellules filles à la fin de la mitose. Un échec de la cytokinèse peut avoir un impact profond sur la santé humaine. En effet, une cytokinèse défectueuse génère un nombre aberrant de chromosomes, ou aneuploïdie, une caractéristique propre aux cellules cancéreuses. Cela est attribué, du moins en partie, à la capacité des cellules polyploïdes issues d'un échec de la cytokinèse à former des fuseaux multipolaires transitoires ; ces derniers favorisent à leur tour des ségrégations chromosomiques déséquilibrées et une instabilité génétique. En toute cohérence, la polyploïdie est une condition qui précède souvent la malignité.
Ce projet de recherche vise à caractériser certains des mécanismes fondamentaux impliqués dans la cytokinèse. Il s'appuiera sur un large éventail d'approches, incluant la génétique, la biochimie et l'imagerie avancée, afin de déterminer comment la GTPase Cdc42 régule la dynamique des septines dans le temps et dans l'espace.

Cytokinesis is the fundamental process that physically divides the daughter cells at the end of mitosis. Cytokinesis failure can have a profound impact on human health. Indeed, faulty cytokinesis generates aberrant chromosome numbers, or aneuploidies, that characterize cancer cells. This has been attributed at least partly to the ability of polyploid cells arising from cytokinesis failures to form transient multipolar spindles, which in turn fuel unbalanced chromosome segregations and genetic instability. Consistently, polyploidy is a condition that often precedes malignancy.
This research project aims at characterizing some of the basic mechanisms involved in cytokinesis. It will involve a wide range of different approaches including genetics, biochemistry and advanced imaging to characterize how the Cdc42 GTPase may regulate septin dynamics in time and space.

On cherche un(e) candidat(e) dynamique et très motivé(e) avec une bonne préparation en biologie cellulaire et moléculaire et une expérience en imagerie et/ou en biochimie.