Thèse Photosensibilisateurs à Émission Induite par Agrégation pour le Traitement Photodynamique des Infections Fongiques par Inhibition de l'Anhydrase Carbonique. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : TransVIHMI - Recherches translationnelles sur le VIH et les Maladies Infectieuses Endémiques et Emergentes Direction de la thèse : Sébastien BERTOUT ORCID 0000000197244690 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 Les infections fongiques représentent un problème majeur de santé publique, bien que souvent sous-estimé. Elles causent plus de 1,6 million de décès par an et touchent plus d'un milliard de personnes, surtout celles dont l'immunité est affaiblie. L'OMS a publié en 2022 une liste de 19 agents pathogènes fongiques prioritaires, dont Cryptococcus neoformans, Candida albicans et Candida auris, soulignant l'urgence de développer de nouveaux traitements.
Comme il n'existe aucun vaccin et que les champignons partagent de nombreux mécanismes cellulaires avec l'humain, identifier des cibles thérapeutiques spécifiques est difficile. Les traitements actuels reposent surtout sur les polyènes, les azoles et les échinocandines (ex. amphotéricine B, fluconazole, caspofungine). Leur usage massif a favorisé l'émergence de résistances, compliquant encore la prise en charge.
Ce projet propose une approche innovante : utiliser la thérapie photodynamique (PDT) pour cibler les anhydrases carboniques (CA), enzymes essentielles à la survie des champignons pathogènes. La PDT génère des espèces réactives de l'oxygène capables d'éliminer de nombreux agents pathogènes. L'inhibition des CA par des inhibiteurs spécifiques (CAI) constitue une piste prometteuse pour de nouveaux antifongiques.
L'étude portera sur l'évaluation biologique de CAI, seuls ou associés à des photosensibilisateurs, sur des souches pathogènes de Candida (dont C. auris, C. glabrata, C. tropicalis, C. albicans) et Cryptococcus, souvent d'origine clinique et parfois résistantes aux traitements classiques. Ces espèces figurent parmi les agents prioritaires de l'OMS.
Le ou la doctorant·e participera à la caractérisation de molécules hybrides issues des séries benzoxaborole et benzoxaborinine, puis évaluera leur activité antifongique. Il ou elle déterminera les concentrations minimales inhibitrices (CMI) et les valeurs seuils épidémiologiques (ECV), essentielles pour mesurer l'efficacité des composés. Des tests in vivo seront réalisés sur le modèle Galleria mellonella, couramment utilisé pour les infections à levures. Des études de toxicités seront réalisées sur modèles cellulaires. En cas de résistance, des analyses par qPCR permettront d'identifier les mécanismes moléculaires impliqués.
Cette approche vise à développer des traitements plus ciblés et efficaces contre les infections fongiques, particulièrement dangereuses pour les personnes immunodéprimées, et à répondre à la menace croissante de la résistance aux antifongiques.
Les infections fongiques constituent un problème de santé publique mondial majeur, bien que souvent négligé, causant plus de 1,6 million de décès chaque année et touchant plus d'un milliard de personnes, en particulier celles dont le système immunitaire est affaibli. La morbidité associée à ces infections va de l'inconfort chronique et de l'invalidité à des affections aiguës pouvant mettre la vie en danger, ce qui souligne la nécessité d'améliorer les stratégies de diagnostic, de prévention et de traitement afin de réduire le fardeau sanitaire des maladies fongiques. L'augmentation du nombre de cas est liée à de multiples facteurs tels que les interventions chirurgicales majeures, les transplantations d'organes, l'utilisation intensive d'antibiotiques, les traitements anticancéreux et les prothèses. Le défi est aggravé par la résistance croissante des agents pathogènes fongiques aux médicaments, ce qui rend les traitements existants moins efficaces et complique les efforts visant à contrôler ces infections. Le problème croissant de la résistance aux antifongiques exige une attention urgente pour le développement de nouveaux traitements et de stratégies de prise en charge. Le lancement par l'Organisation mondiale de la santé de la Liste des agents pathogènes fongiques prioritaires (FPPL) en octobre 2022 marque une étape importante dans la lutte contre les infections fongiques à l'échelle mondiale. La mise en avant de 19 champignons ayant le plus grand impact sur la santé publique et de pathogènes émergents présentant un risque de résistance aux antifongiques, tels que Cryptococcus neoformans, Candida albicans et Candida auris, souligne la nécessité d'une recherche avancée sur les maladies fongiques et de la prévention du développement d'une résistance aux médicaments antifongiques. Étant donné que ces agents pathogènes deviennent de plus en plus résistants aux traitements classiques et qu'il n'existe aucun vaccin pour prévenir ces infections, il est crucial de mettre au point de nouvelles molécules ciblant des cibles thérapeutiques inédites. Cette initiative vise à approfondir notre compréhension des maladies fongiques, souvent graves, et à lutter contre celles-ci, ce qui est essentiel pour faire face à la menace croissante de la résistance aux antimicrobiens et pour développer des traitements efficaces contre ces infections, dont l'incidence augmente chaque année. Le développement de nouveaux agents antifongiques est particulièrement complexe en raison des mécanismes eucaryotes communs aux pathogènes fongiques et à l'être humain, ce qui réduit les possibilités d'identifier des cibles fongiques spécifiques. Dans la pratique clinique, le traitement des mycoses repose actuellement principalement sur des agents antifongiques classiques issus des familles des polyènes, des azoles et des échinocandines, tels que l'amphotéricine B, le fluconazole et la caspofungine. Cependant, l'adaptation rapide des champignons à ces agents chimiques, associée à l'utilisation généralisée et souvent indiscriminée d'antibiotiques, a entraîné une augmentation significative de la résistance aux antimicrobiens (RAM), compliquant la prise en charge efficace de ces maladies. Face à la recrudescence des infections résistantes à l'échelle mondiale, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a reconnu la RAM comme une menace majeure pour la santé publique, ce qui a conduit à la mise en place d'un cadre stratégique visant à favoriser la collaboration dans la lutte contre la RAM.
Par conséquent, il existe un besoin urgent de progrès continus dans la recherche de nouvelles cibles et de stratégies thérapeutiques innovantes pouvant offrir une plus grande efficacité et une toxicité réduite, ainsi que de nouveaux modes d'action dépourvus de résistances croisées avec les médicaments existants Evaluer l'efficacité antifongique de nouveau composés photoactivables et inhibant l'anhydrase carbonique fongique. Caractérisation génétique des souches testées, évaluation de l'activité de molécules antifongiques par technique de dilution en milieu liquide (protocole CLSI), RT PCR, quantification d'ARN et recherche de mutations sur gènes cibles, tests de toxicité sur modèle cellulaire, test de virulence et d'efficacité sur modèle in vivo de Galleria mellonella

Le projet, à l'interface de le microbiologie et de la chimie moléculaire, requiert un·e candidat·e
disposant d'une solide formation en sciences du vivant et d'un intérêt marqué pour les approches intégratives. Le/la candidat·e devra être titulaire d'un Master 2 en biologie, de préférence dans l'un des domaines suivants : Microbiologie ou infectiologie.
Une connaissance préalable des interactions hôte-pathogène et notamment des levures opportunistes, de culture cellulaire et de biologie moléculaire constituera un avantage apprécié.