Thèse Rôle de Ubr5 dans le Maintien de l'Intégrité Fonctionnelle des Télomères H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IGH - Institut de Génétique Humaine Direction de la thèse : Jerome DEJARDIN ORCID 0000000301511104 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 Les télomères protègent les extrémités chromosomiques contre leur reconnaissance aberrante comme cassures de l'ADN. Le modèle classique attribue un rôle majeur à la structure en T-loop dans cette protection. Cependant, nos travaux montrent que, dans les cellules souches embryonnaires, la perte de TELS1 entraîne une forte diminution des T-loops sans provoquer de fusion chromosomique massive. Ces résultats indiquent que la protection fonctionnelle des extrémités chromosomiques ne repose pas uniquement sur cette structure.

Dans ce contexte, un crible génétique de létalité synthétique a identifié UBR5 comme un facteur essentiel en absence de TELS1. Nos données montrent que la perte de UBR5 dans des cellules TELS1 KO déclenche une forte signalisation de dommage à l'ADN aux télomères, avec enrichissement de H2AX, mais sans recrutement évident de 53BP1 ni fusion télomérique détectable. Ces observations suggèrent que UBR5 contrôle un mécanisme critique permettant aux télomères linearisés par la perte de TELS1 de rester compatibles avec la survie cellulaire.

L'objectif de la thèse sera de déterminer à quel niveau UBR5 agit dans ce contexte : limitation de la signalisation ATM, contrôle de la chromatine télomérique, prévention de l'engagement dans des voies de réparation inappropriées, ou coordination de processus de maintenance/réplication devenus essentiels en absence de TELS1. Le projet combinera génétique cellulaire, biologie moléculaire, analyses cytologiques des télomères et approches mécanistiques afin d'identifier les fonctions de UBR5 dans le maintien de l'intégrité des extrémités chromosomiques Les extrémités chromosomiques doivent être protégées contre l'activation inappropriée de la réponse aux dommages de l'ADN et contre des événements de réparation délétères. Les T-loops ont longtemps été considérées comme des structures essentielles à cette protection. Toutefois, nos travaux récents montrent qu'en cellules souches embryonnaires, la perte de TELS1 provoque une réduction majeure des T-loops sans entraîner de fusion télomérique massive. Cette observation remet en question une vision purement structurale de l'end-protection.

Dans ce cadre, l'identification de UBR5 comme partenaire synthétique létal de TELS1 suggère qu'un mécanisme dépendant de UBR5 permet à des télomères structurellement altérés de rester compatibles avec la survie cellulaire. Comprendre cette dépendance permettra de mieux définir les voies qui distinguent un télomère signalant un dommage d'un télomère engagé dans une trajectoire pathologique. Ce projet s'inscrit ainsi dans une problématique fondamentale de biologie des chromosomes et de stabilité du génome. L'objectif général du projet est de comprendre pourquoi UBR5 devient essentiel lorsque TELS1 est absent, et d'identifier le mécanisme par lequel UBR5 empêche l'émergence d'un état télomérique deprotege.

Les objectifs spécifiques sont :

caractériser précisément le phénotype télomérique induit par la perte de UBR5 en contexte TELS1 KO ;
déterminer si la réponse observée dépend principalement de ATM, de ATR, ou des deux ;
établir si UBR5 agit au niveau de la détection du dommage, de la propagation du signal ou d'étapes en aval ;
tester si UBR5 devient essentiel lorsque les télomères privés de T-loops nécessitent des mécanismes compensatoires de maintenance ;
identifier des effecteurs moléculaires impliqués dans cette dépendance. Le projet reposera sur l'utilisation de lignées cellulaires pluripotentes murines génétiquement modifiées, notamment WT, TELS1 KO, UBR5 KO et doubles mutants, ainsi que sur des approches de déplétion aiguë et de perturbation génétique ciblée.

Les approches principales incluront :

culture cellulaire et génétique fonctionnelle ;
immunofluorescence couplée à la FISH télomérique ;
analyses de métaphases et cytogénétique télomérique ;
quantification de marqueurs de réponse aux dommages de l'ADN ;
inhibition pharmacologique ou génétique des voies ATM/ATR ;
analyses de prolifération, survie et cycle cellulaire ;
analyses biochimiques et étude du recrutement de facteurs associés aux télomères ;
éventuellement, approches exploratoires de protéomique ciblée.

Étudiant(e) titulaire d'un Master 2 en biologie moléculaire, biologie cellulaire, génétique ou domaine connexe. Une forte motivation pour la recherche fondamentale et les mécanismes de stabilité du génome est indispensable.

Compétences appréciées :

bonnes bases en biologie moléculaire et cellulaire ;
intérêt pour la génétique fonctionnelle et l'analyse mécanistique ;
expérience en culture cellulaire, immunofluorescence, biologie des chromosomes ou biochimie ;
rigueur expérimentale, esprit critique et capacité d'analyse ;
autonomie progressive, curiosité scientifique et motivation pour un projet ambitieux.