Thèse Rôle des Récepteurs Glutamatergiques dans la Modulation de l'Inflammation Cutanée Mécanismes Moléculaires Cellulaires et Implications Thérapeutiques H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle Direction de la thèse : Cyril GOUDET ORCID 0000000282553535 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 La douleur chronique est un problème courant et difficile à traiter qui touche environ 20 % de la population européenne. Elle provoque non seulement des réactions exacerbées aux stimuli douloureux (hyperalgésie) et non douloureux (allodynie), mais elle est aussi fréquemment associée à des comorbidités émotionnelles et cognitives nuisant gravement à la qualité de vie des patients. Malheureusement, seule la moitié des patients souffrant de douleurs chroniques sont soulagés de manière adéquate, démontrant l'efficacité limitée des médicaments actuels. Il est donc essentiel de comprendre les mécanismes endogènes de régulation de la douleur pour identifier de nouvelles cibles susceptibles de déboucher sur des médicaments nouveaux et efficaces.
Cibler les mécanismes périphériques de la douleur comme l'activation des nocicepteurs, la libération de médiateurs inflammatoires ou le rôle de médiateurs tels que le glutamate permettrait de bloquer la douleur à sa source, avant qu'elle ne devienne chronique ou centralisée ce qui est souvent irréversible. En effet, la peau n'est pas seulement une barrière physique, mais aussi un organe neuro-immuno-sensoriel actif. Le glutamate est le principal neurotransmetteur impliqué dans la transmission de la douleur depuis la périphérie jusqu'au cerveau. Dans la peau, le glutamate joue aussi un rôle clé en modulant la communication entre les kératinocytes de l'épiderme, les cellules immunitaires et les terminaisons nerveuses sensorielles dans le derme et l'épiderme.
L'objectif de ce projet de thèse est de comprendre comment, dans un contexte inflammatoire, le signal glutamatergique est modulé au niveau périphérique par un récepteurs métabotropiques du glutamate particulier, le récepteur mGlu4. Ce récepteur est intéressant car son activation systémique, ou locale aux niveaux spinal ou supraspinal réduit les symptômes sensoriels ou émotionnels associés aux douleurs chroniques, sans modifier la perception de la douleur aigue. Cependant ce récepteur n'a jamais été étudié en périphérie. Des données préliminaires générées dans le laboratoire tendent à indiquer la présence de ce récepteur en périphérie où son activation ciblée par des ligands sélectifs classiques ou photocontrôlables permet de soulager l'hypersensibilité mécanique, mais non thermique, dans un modèle murin de douleur inflammatoire. Cependant, la fonction précise des récepteurs mGlu4 périphériques dans l'inflammation, leur distribution et leur rôle dans l'intégration du signal glutamatergique restent largement à élucider.
Dans le cadre de ce projet, il s'agira tout d'abord de déterminer précisément l'expression du récepteur mGlu4 en périphérie, en conditions naïves et inflammées, par immunofluorescence et RNA scope. Ce premier objectif sera donc d'identifier la ou les sous-populations de neurones sensoriels exprimant mGlu4 dans leurs terminaisons périphériques et d'élucider la présence éventuelle de mGlu4 dans d'autres types cellulaires présentes au niveau du derme ou de l'épiderme ainsi que dans les cellules immunitaires impliquées dans la réponse inflammatoire. Ensuite, l'objectif sera de faire la lumière sur le rôle des récepteurs mGlu4 périphériques dans la modulation de la douleur chronique inflammatoire et notamment dans la régulation du dialogue neuro-immunitaire, en étudiant leur influence sur le relargage de glutamate et autres médiateurs dans un modèle préclinique murin au moyen d'outils photopharmacologiques développés au laboratoire permettant de contrôler précisément les récepteurs mGlu4 endogènes grâce à la lumière.
A terme, l'objectif est d'évaluer le potentiel des récepteurs mGlu4 périphériques comme cibles thérapeutiques permettant de réduire la douleur inflammatoire et d'éviter l'emballement du système nerveux central conduisant à sa persistance et sa chronicisation.

Ce projet se concentre sur le décryptage des mécanismes périphériques de la douleur chronique, une maladie qui touche environ 20 % de la population européenne. Malheureusement, les thérapies actuelles de la douleur chronique ont une efficacité limitée. En effet, seule la moitié des patients souffrant de douleurs chroniques sont soulagés de manière adéquate par les traitements actuels, qui s'accompagnent souvent d'effets secondaires néfastes sur le système nerveux central. Il existe donc un besoin considérable et non satisfait de nouveaux analgésiques contre la douleur chronique. Dans ce contexte, notre projet se concentrera sur le glutamate et ses récepteurs qui sont fortement impliqués dans la signalisation de la douleur dans la peau. Cibler les mécanismes périphériques de la douleur comme l'activation des nocicepteurs, la libération de médiateurs inflammatoires ou le rôle de médiateurs tels que le glutamate permettrait de bloquer la douleur à sa source, avant qu'elle ne devienne chronique ou centralisée ce qui est souvent irréversible. L'objectif de ce travail de thèse est de comprendre comment, dans un contexte inflammatoire, le signal glutamatergique est modulé au niveau périphérique par le récepteur mGlu4. Identifier ce récepteur comme une cibles thérapeutiques permettrait d'agir en périphérie pour réduire la douleur inflammatoire et ainsi éviter l'emballement du système nerveux central conduisant à sa chronicisation. Neuropharmacologie et neurobiologie moléculaire, cellulaire et comportementale ; Modéles précliniques murin de douleurs inflammatoires ; Signalisation ; photopharmacologie ; Biologie moléculaire ; Microscopie confocale; Immunofluorescence ; RNAscope

Biologie ou diplôme reconnu équivalent Bac +5, intéressé par les neurosciences et la pharmacologie