Thèse Ciblage de la Signalisation du Récepteur au Collagène Ddr1 pour Contrer la Progression Tumorale et la Résistance Thérapeutique dans le Cancer Colorectal H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : CRBM - Centre de Recherche en Biologie cellulaire de Montpellier Direction de la thèse : Serge ROCHE ORCID 0000000334133859 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 Le cancer colorectal (CCR) reste une des principales causes de mortalité liée au cancer, principalement en raison de la progression métastatique et de la résistance aux traitements. Le microenvironnement tumoral, en particulier le collagène stromal, favorise la rigidité tumorale, la dissémination cellulaire et l'exclusion immunitaire, contribuant ainsi à la progression tumorale et à la résistance thérapeutique. Le récepteur au collagène et tyrosine kinase DDR1 a été identifié comme un médiateur clé des effets pro-tumoraux du collagène. Son expression et son activité sont corrélées à un mauvais pronostic dans le CCR, en favorisant l'initiation tumorale, la formation de métastases et l'exclusion immunitaire. DDR1 constitue ainsi une cible thérapeutique prometteuse, d'autant plus qu'il est inhibé par des inhibiteurs de kinases cliniquement approuvés tels que le nilotinib et le regorafenib.Cette thèse vise à tester l'hypothèse selon laquelle l'activation soutenue de DDR1 par un dépôt aberrant de collagène favorise la progression tumorale et l'adaptation aux thérapies. Les objectifs sont : (1) caractériser le rôle de DDR1 kinase dans l'homéostasie intestinale, la tumorigenèse et les métastases à l'aide de modèles murins transgéniques et orthotopiques ; (2) déterminer la contribution de DDR1 à l'échappement immunitaire et ses mécanismes moléculaires ; (3) analyser l'interactome de proximité de DDR1 stimulé par le collagène ; (4) évaluer l'effet des inhibiteurs de kinases sur la sensibilité aux traitements conventionnels et aux immunothérapies.

Les méthodes incluent des modèles cellulaires 2D/3D, co-cultures, cytométrie en flux, analyses protéomiques et transcriptomiques, CRISPR/Cas9, greffes tumorales murines, et immunohistochimie. Les résultats attendus permettront de clarifier les rôles dépendants et indépendants de DDR1 kinase dans le CCR, de comprendre son implication dans l'exclusion immunitaire et la résistance thérapeutique, et d'évaluer l'intérêt clinique des inhibiteurs de kinases existants pour cibler DDR1 et améliorer la prise en charge du CCR. Le cancer colorectal (CCR) demeure l'une des principales causes de mortalité liée au cancer. Son taux de mortalité élevé est principalement attribué à la progression métastatique et à la résistance aux traitements. Des preuves croissantes indiquent que le microenvironnement tumoral joue un rôle majeur dans la promotion de la progression tumorale et de la résistance thérapeutique. En particulier, le collagène, qui constitue le principal composant de la matrice extracellulaire du stroma tumoral, induit une rigidité accrue de la tumeur, ce qui favorise la croissance tumorale, la dissémination des cellules tumorales et réduit l'infiltration des cellules immunitaires. De plus, le dépôt de collagène au niveau de la niche métastatique favorise l'adhésion des cellules tumorales disséminées, supportant le développement des métastases. Le mécanisme par lequel les cellules tumorales répondent au microenvironnement hétérogène enrichi en collagène reste encore mal compris et pourrait représenter une cible thérapeutique prometteuse. Des études récentes ont identifié le récepteur du collagène et tyrosine kinase DDR1 comme un médiateur important des effets pro-tumoraux du collagène. Plus précisément, nous avons montré que l'expression et l'activité de DDR1 constituent un marqueur de mauvais pronostic dans le CCR, notamment en favorisant les capacités d'initiation tumorale et la formation de métastases. Une nouvelle fonction de DDR1 dans l'exclusion immunitaire tumorale a également été récemment rapportée dans le CCR, mais la contribution de l'activité kinase de DDR1 à cet effet immunomodulateur reste encore mal caractérisé. Ainsi, DDR1 apparaît comme une cible thérapeutique particulièrement prometteuse pour améliorer le traitement du CCR. De manière intéressante, nous avons découvert que DDR1 est une cible à haute affinité pour différents inhibiteurs de kinases déjà approuvés en clinique, tels que le nilotinib ou le regorafenib, qui présentent des effets globaux anti-métastatiques, anti-tumoraux et immunomodulateurs. Sur la base de ces données, nous émettons l'hypothèse que l'activation soutenue de la signalisation de DDR1 par le dépôt aberrant de collagène joue un rôle clé dans la progression tumorale du cancer colorectal (CCR) et dans l'adaptation aux thérapies, notamment via le remodelage de la matrice extracellulaire, suggérant que le ciblage de l'activité de DDR1 avec des inhibiteurs de kinases pourrait permettre d'améliorer le traitement du CCR.
Les objectifs spécifiques de ce projet de thèse sont les suivants :
(1) caractériser le rôle de l'activité kinase de DDR1 dans l'homéostasie intestinale, la métastase et la tumorigenèse du cancer colorectal (CCR) en utilisant des souris transgéniques DDR1 kinase-dead (déjà générées par la technologie CRISPR-Cas9) ainsi que des modèles orthotopiques de métastases hépatiques;
(2) déterminer la contribution de l'activité kinase de DDR1 à l'échappement immunitaire du CCR et identifier les mécanismes moléculaires sous-jacents ;
(3) caractériser plus en détail la signalisation aberrante de DDR1 et décrypter l'interactome de proximité de DDR1 induit par le collagène dans les cellules de CCR;
(4) évaluer si le ciblage de l'activité kinase de DDR1 à l'aide d'inhibiteurs de kinases déjà approuvés en clinique peut améliorer les réponses aux thérapies conventionnelles du CCR et aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.
Cultures cellulaires 2D et 3D, co-cultures, cytométrie en flux, western blots, immunoprécipitations, CRISPR/CAS9, RNAseq, transcriptomique spatiale, RT Q-PCR, protéomique de proximité, phosprotéomique, IHC, souris génétiquement modifiées, greffe de cellules tumorales chez des souris immunodéprimées et immunocompétentes.

Nous recherchons un(e) candidat(e) motivé(e) et dynamique avec de bonnes capacités de communication et une première expérience validée dans le domaine de la biologie cellulaire, de la signalisation et du cancer.