Thèse Evaluation des Cellules Tuft Intestinales et Biliaires Comme Leviers d'Action Contre la Maladie Hépatique Stéatosique Associée à un Dysfonctionnement Métabolique. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle Direction de la thèse : Nathalie COUTRY ORCID 0000000158304013 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 L'épidémie mondiale d'obésité est associée à une prévalence en constante augmentation de la maladie du foie gras ou MASLD. Cette maladie hépatique chronique, qui touche 25% de la population mondiale, évolue vers la stéatohépatite (MASH), qui se distingue par une inflammation hépatique, des lésions hépatocytaires et une fibrose, et conduit à la cirrhose et au cancer. Outre l'influence de facteurs environnementaux, un déséquilibre du microbiote, ou dysbiose, est un moteur clé du développement de la maladie. Les projections sur un avenir proche sont alarmantes et aucun traitement efficace n'est disponible à ce jour. Pour mieux contrôler la maladie, il est nécessaire de comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires qui régissent son développement.
Ce projet vise à étudier le rôle des cellules tuft épithéliales biliaires et intestinales dans le développement de cette pathologie, et d'évaluer ces cellules comme potentiel levier d'action pertinent. Ces cellules ont principalement été étudiées dans l'intestin, elles sont douées d'une activité immunomodulatrice et sont capables d'initier la dysbiose et l'inflammation intestinales. Leur fonction dans les voies biliaires (vésicule, canaux biliaires) est moins connue, cependant elles jouent un rôle dans les réponses antibactériennes induites par des métabolites du microbiote intestinal. Les rôles respectifs des cellules tuft biliaires et intestinales dans la maladie seront abordés à l'aide de différents modèles murins soumis à une alimentation riche en gras et en sucre. L'identification des médiateurs des cellules tuft permettra de mieux comprendre leur rôle dans la régulation de l'inflammation hépatique, et seront évalués pour leur relevance chez l'Homme. Enfin, l'inhibition de ces médiateurs dans des modèles précliniques, via des approches pharmacologiques ou génétiques, permettra d'évaluer une nouvelle approche thérapeutique originale ciblant l'activité des cellules tuft pour freiner l'évolution de la maladie.
L'augmentation de la prévalence de la maladie du foie gras ou MASLD, en lien avec l'épidémie d'obésité et la sédentarité, est un problème de santé majeur car les prévisions dans un futur proche sont particulièrement alarmantes et aucun traitement efficace n'est disponible. Il est donc important de mieux comprendre les bases cellulaires et moléculaires de la maladie afin de proposer de nouvelles approches thérapeutiques originales. Les objectifs de ce projet de thèse seront d'élucider, à l'aide de différents modèles murins, les mécanismes régulés par les cellules tuft intestinales et/ou biliaires dans le développement de l'inflammation et les altérations hépatiques induites par un régime riche en gras et en sucres. Une autre partie du projet consistera à évaluer les cellules tuft comme cibles thérapeutiques potentielles pour ralentir la progression de la MASLD. Notre intérêt pour les études des interactions entre l'intestin et le foie dans un contexte pathologique nous conduit à travailler in vivo. Ce projet sera abordé à l'aide de différents modèles murins déficients en cellules tuft afin d'aborder leur rôle spécifiquement dans l'intestin ou les voies biliaires.
L'équipe utilise en routine des techniques d'immunohistologie, et de biologie moléculaire (PCR quantitative, Western blot), d'analyses par FACS, de cultures de tissues (organoïdes intestinaux) et d'imagerie. Nos approches reposent aussi sur l'utilisation de plateaux technologiques pour la cytométrie en flux, l'imagerie, la métabolomique, la transcriptomique, etc.

Nous recherchons un(e) étudiant(e) très motivé(e) et intéressé(e) par une approche intégrée de la physio-pathologie digestive, titulaire d'un Master ou diplôme reconnu équivalent Bac +5. Compétences techniques recherchées mais pas indispensable (l'équipe peut fournir la formation nécessaire) : expériences en immunohistochimie, biologie moléculaire, microscopie et FACS. Connaissances de base en génétique murine, physiologie générale, biologie cellulaire. Le ou la candidate devra être capable de travailler en équipe, présenter ses résultats à l'oral et dans des rapports écrits et faire preuve d'autonomie. Le ou la candidate devra faire preuve de curiosité, et d'esprit d'initiative et critique.

• Immunohistochimie