Thèse Schizophrénie et Déficits Cognitifs Vers une Compréhension des Mécanismes Moléculaires et Cellulaires Impliqués H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle Direction de la thèse : Carine BECAMEL ORCID 000000017385681X Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 La schizophrénie est une pathologie psychiatrique d'origine neuro-développementale très invalidante, qui touche environ 1% de la population mondiale et dont le coût économique et sociétal est très important. Elle est caractérisée par la présence de nombreux symptômes cognitifs très invalidants comme des troubles de l'attention et de la mémoire, l'incapacité à résoudre les problèmes du quotidien et la désocialisation, associés à des symptômes négatifs (manque de motivation, anhédonie). Les médicaments proposés actuellement traitent principalement les symptômes positifs (délires, hallucinations), dans une moindre mesure les symptômes négatifs mais ils sont inefficaces sur les symptômes cognitifs. Le cortex préfrontal est largement innervé par les fibres sérotoninergiques qui proviennent de neurones localisés dans les noyaux du raphé. Les mécanismes de régulation du cortex préfrontal par la sérotonine restent peu connus, leur caractérisation constitue un projet ambitieux au vu de la complexité du système du fait de l'hétérogénéité cellulaires du cortex et la diversité des récepteurs de la sérotonine. Parmi les récepteurs de la sérotonine exprimés au niveau du cortex préfrontal, les récepteurs 5-HT6 suscitent un intérêt particulier car ils sont exclusivement exprimés dans le SNC, à un stade précoce du développement du cerveau et contrôlent des processus neuro-développementaux clés. Ces récepteurs sont physiquement et fonctionnellement couplés à la voie de signalisation de la kinase mechanistic Target Of Rapamycin (mTOR). Dans des études précédentes, notre équipe a démontré que 1) la voie mTOR était activée de façon persistante par les récepteurs 5-HT6, spécifiquement dans le cortex préfrontal et était à l'origine des déficits cognitifs observés dans deux modèles neuro-développementaux de schizophrénie (modèle d'injections néonatales de phencyclidine (PCP) et modèle d'isolement après le sevrage) et 2) qu'un traitement précoce avec des inhibiteurs de la voie 5-HT6/mTOR, administré durant l'adolescence, permettait de prévenir ces déficits cognitifs à l'âge adulte.
Cependant, les mécanismes par lesquels, une activation soutenue de la voie mTOR sous le contrôle des récepteurs 5-HT6 entraine des altérations de la cognition dans la schizophrénie, restent à établir. L'objectif de cette thèse sera d'identifier les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent l'activation soutenue de la voie mTOR. Ce projet combinera des analyses comportementales et électrophysiologiques à de l'immunohistochimie et des approches de phosphoprotéomique (purification des compartiments synaptiques/spectrométrie de masse).
La sérotonine est impliquée dans de nombreuses fonctions au niveau central comme le contrôle de l'humeur, le contrôle de la prise alimentaire ou les processus cognitifs comme la mémoire et l'apprentissage. Des dysfonctionnements du système sérotoninergique sont associés à de nombreuses pathologies psychiatriques comme la dépression, l'anxiété, les troubles alimentaires ou les psychoses.

La sérotonine est produite par les neurones sérotoninergiques localisés dans les noyaux du raphé. Ces neurones forment le système efférent le plus large, ils innervent l'ensemble du système nerveux central et plus particulièrement le cortex préfrontal, région critique pour de nombreux processus cognitifs comme les fonctions exécutives, l'attention, la mémoire de travail et la mémoire contextuelle. Les mécanismes de régulation du cortex préfrontal par la sérotonine restent cependant peu connus, leur caractérisation constitue un projet ambitieux au vu de la complexité du système du fait de l'hétérogénéité cellulaires du cortex et la diversité des récepteurs de la sérotonine, qui appartiennent pour la plus grande majorité d'entre eux, à la grande famille des récepteurs couplés aux protéines G.

Le ou la candidate devra être titulaire d'un diplôme de Master (Master 2) en neurosciences, ou d'un titre équivalent correspondant à cinq années d'études supérieures après le baccalauréat, reconnu au niveau national ou international. Il ou elle devra justifier d'une formation approfondie en neurobiologie expérimentale.

Les compétences suivantes sont vivement recommandées :
- Solides connaissances théoriques et pratiques en neurobiologie
- Expérience avérée des approches comportementales chez la souris
- Compréhension fondamentale des techniques électrophysiologiques

Par ailleurs, les qualités suivantes seront particulièrement appréciées : rigueur scientifique, capacité à travailler de manière autonome, sens aigu du travail en équipe, ainsi qu'une motivation authentique pour s'investir pleinement dans un projet doctoral de recherche sur plusieurs années.