Thèse Developpement de Molécules Protac pour Traiter les Maladies Parasitaires H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : CBS - Centre de Biologie Structurale Direction de la thèse : Albane LE MAIRE ORCID 0000000333362158 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 Ce projet de thèse s'inscrit dans un contexte de santé publique et agricole majeur : les infections par des nématodes parasites touchent des milliards d'individus, de nombreuses espèces animales ainsi que des cultures essentielles. Elles entraînent des maladies graves et des pertes économiques importantes. Or, les traitements actuels reposent principalement sur des anthelminthiques dont l'efficacité diminue en raison de l'apparition de résistances, tandis que peu de nouvelles solutions thérapeutiques sont disponibles.
Le projet propose une stratégie innovante visant à cibler les récepteurs nucléaires de ces parasites. Ces facteurs de transcription jouent un rôle clé dans la régulation de processus biologiques essentiels, notamment lors de la transition vers le stade larvaire infectieux. En bloquant cette étape, il serait possible d'empêcher l'installation du parasite dans son hôte. Cette approche est particulièrement prometteuse, car aucun traitement actuel ne cible spécifiquement ce stade critique du cycle de vie.
Le projet s'appuie sur l'identification récente d'une molécule capable d'interagir de manière spécifique et avec une forte affinité avec un récepteur nucléaire conservé chez plusieurs nématodes parasites. Cette molécule servira de point de départ pour développer des composés innovants de type PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimeras). Ces molécules bifonctionnelles permettent d'induire la dégradation d'une protéine cible, en recrutant une ligase E3, conduisant à son élimination par le protéasome. Bien que cette technologie ait déjà démontré son potentiel dans d'autres domaines thérapeutiques, notamment en oncologie et dans les maladies neurodégénératives, elle n'a encore jamais été exploitée en parasitologie.
L'objectif principal de la thèse est donc de concevoir, optimiser et caractériser des molécules PROTAC capables de cibler et de dégrader ce récepteur nucléaire. Le travail reposera sur une approche multidisciplinaire combinant biologie structurale, biochimie, biophysique, modélisation moléculaire et chimie médicinale. Une attention particulière sera portée à l'optimisation des différents éléments des PROTAC, notamment le ligand ciblant le récepteur, celui recrutant la ligase E3 et le linker reliant les deux, afin d'améliorer leur efficacité et spécificité.
Sur le plan méthodologique, le projet comprendra la production et la purification des protéines d'intérêt, la caractérisation des interactions moléculaires à l'aide de techniques biophysiques avancées, ainsi que la détermination de structures tridimensionnelles de complexes ternaires par cristallographie aux rayons X. Ces données guideront des cycles itératifs de conception et d'optimisation des molécules. Les composés développés seront ensuite testés pour leur capacité à pénétrer dans les cellules et à induire la dégradation du récepteur nucléaire, in vitro et in vivo.
Les résultats attendus sont la mise au point de molécules validant le concept de dégradation ciblée de récepteurs nucléaires chez les nématodes parasites. Ce travail pourrait ouvrir la voie à une nouvelle classe d'anthelminthiques, reposant sur une approche rationnelle plutôt que sur le criblage empirique traditionnel. Au-delà de son intérêt fondamental, ce projet présente un fort potentiel applicatif dans une perspective One Health, en contribuant au développement de solutions innovantes pour la santé humaine, animale et végétale. Les infections par les nématodes parasitaires affectent des milliards d'êtres humains, de nombreux animaux domestiques et d'élevage, ainsi qu'un large éventail de plantes cultivées. Elles sont responsables de maladies graves et de pertes agricoles considérables, représentant un défi majeur pour la santé publique, la sécurité alimentaire et l'économie mondiale. Les stratégies actuelles de lutte reposent principalement sur l'utilisation de médicaments anthelminthiques. Toutefois, l'efficacité de ces traitements est aujourd'hui menacée par l'émergence et la propagation de résistances aux médicaments, tandis que peu d'alternatives thérapeutiques sont disponibles à court terme.
Dans ce contexte, ce projet propose une approche innovante consistant à cibler les récepteurs nucléaires, des facteurs de transcription essentiels qui régulent plusieurs processus biologiques clés au cours du cycle infectieux de nombreux nématodes parasites. L'inhibition de ces récepteurs nucléaires pourrait empêcher la transition vers le stade larvaire infectieux, bloquant ainsi l'établissement du parasite dans son hôte. À ce jour, aucun traitement antiparasitaire ne cible spécifiquement ce stade critique du cycle de vie, ce qui confère aux récepteurs nucléaires un potentiel inédit en tant que cibles thérapeutiques.
Le projet s'appuie sur notre découverte récente d'un interactant présentant une forte affinité et une spécificité élevée pour un récepteur nucléaire conservé chez plusieurs nématodes parasites. Cette molécule servira de composé de départ pour le développement de dégradeurs de cette protéines fondés sur la technologie innovante PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimeras). Les PROTAC sont des molécules bifonctionnelles composées d'un ligand reconnaissant la protéine cible (ici le récepteur nucléaire) et d'un second ligand recrutant une ubiquitine ligase E3, reliés par un linker moléculaire. Cette interaction induit la proximité entre la protéine cible et la ligase E3, déclenchant son ubiquitination et sa dégradation par le protéasome. Les PROTACs offrent de nombreux avantages par rapport aux inhibiteurs conventionnels, tels que des concentrations actives plus faibles et une efficacité prolongée. Depuis leur introduction, les PROTACs ont progressé jusqu'aux essais cliniques pour le traitement des cancers, des troubles neurodégénératifs, des inflammations et des infections virales. Cependant, aucun PROTAC antiparasitaire n'a encore été développé.
En ciblant directement la stabilité du récepteur nucléaire, cette stratégie vise à bloquer une étape clé du cycle infectieux des nématodes parasites. Elle représente ainsi une approche thérapeutique radicalement nouvelle, complémentaire des anthelminthiques conventionnels.
Au-delà de son intérêt fondamental, ce projet présente un potentiel applicatif majeur à l'interface de la santé humaine, animale et végétale. Il s'inscrit donc dans une approche One Health, qui vise à répondre de manière intégrée aux défis sanitaires affectant les humains, les animaux et les écosystèmes. Enfin, le développement de nouvelles molécules fondées sur cette approche offre des perspectives concrètes de valorisation et d'innovation pour les anthelminthiques de nouvelle génération. Le projet de thèse vise à développer de nouveaux inhibiteurs d'un récepteur nucléaire clé impliqué dans le développement et l'établissement de l'infection chez les nématodes parasites, avec un accent particulier sur la conception de molécules PROTAC capables d'induire sa dégradation ciblée. S'appuyant sur des résultats préliminaires solides, le doctorant ou la doctorante aura pour objectif de concevoir et d'optimiser des molécules PROTAC ciblant un récepteur nucléaire conservé chez plusieurs nématodes parasites d'intérêt. Cette stratégie consistera à convertir un interactant que nous avons récemment identifié, et déjà partiellement optimisé, en dégradeur ciblé de cette protéine. Le projet combinera des approches de biologie structurale, de biochimie, de biophysique et de biologie cellulaire afin de guider la conception rationnelle des molécules. Une attention particulière sera portée à l'optimisation des différentes composantes des PROTAC, notamment le ligand recrutant la ligase E3 et la nature du linker, afin d'améliorer l'efficacité de recrutement et la dégradation de la protéine cible. Les molécules développées seront ensuite caractérisées pour leur capacité à induire la dégradation du récepteur nucléaire in vitro et in vivo, et à inhiber l'activité biologique associée à ce facteur de transcription. (1) Expression et purification des protéines d'intérêt (récepteur nucléaire et ligase E3 de différents nématodes parasites). Les protocoles d'expression en système bactérien et de purification sont déjà au point dans l'équipe d'accueil et ont permis d'obtenir de grande quantité de protéines sous forme soluble, garantissant la faisabilité du projet de doctorat.
(2) Mise au point de méthodes d'interactions pour les ligands de chaque protéine et pour les molécules PROTAC, en utilisant différentes techniques in vitro disponibles au CBS qui permettent de détecter et mesurer des interactions directes entre ligands et protéines. Dénaturation thermique (TSA), calorimétrie par titration isotherme (ITC), anisotropie de fluorescence, interférométrie bio-couche (BLI) et spectrométrie de masse native (nMS) ont déjà été utilisées dans l'équipe pour la caractérisation de ligands initiaux du récepteur nucléaire et de la ligase E3. Les molécules PROTAC seront synthétisés par des collaborateurs de l'équipe.
(3) Formation et caractérisation biophysique des complexes ternaires entre récepteur nucléaire, ligase E3 et molécules PROTAC. Détermination de la structure tridimensionnelle de complexe ternaire par cristallographie aux rayons X. Pour cela, un grand nombre de conditions de cristallisation seront criblées grâce aux robots de cristallisation disponibles dans le laboratoire, les données de diffractions aux rayons X seront collectées sur synchrotron (ESRF, Grenoble) et la structure atomique sera résolue par l'étudiant(e). L'analyse structurale permettra d'optimiser les molécules PROTAC : plusieurs cycles de détermination de la structure, de synthèse chimique, de mesures d'interaction seront nécessaires.
(4) La capacité des PROTAC à pénétrer efficacement dans les cellules sera évaluée par microscopie confocale, en utilisant la plateforme MRI (Montpellier). L'effet des molécules PROTAC en cellule et in vivo, en particulier leur capacité à induire la dégradation du récepteur nucléaire, sera évalué en lien avec les collaborateurs de l'équipe.

Master ou diplôme reconnu équivalent Bac +5
Etudiant très motivé et curieux avec des connaissances en biochimie, et éventuellement en biologie structurale (cristallographie des protéines) ou en chimie