Thèse Étude de la Vulnérabilité du Motoneurone et de la Jonction Neuromusculaire Humaine dans la Sma Suite au Défaut d'Adressage Axonal d'Un Arnm H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IGMM - Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier Direction de la thèse : Florence RAGE ORCID 0000000312213903 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 Parmi les maladies neurodégénératives, l'amyotrophie spinale (SMA, spinal muscular atrophy) est une des causes principales de mort infantile. La SMA est une maladie rare qui se caractérise par la perte des motoneurones, un défaut d'activité de la jonction neuromusculaire (JNM) et l'atrophie des muscles squelettiques, entraînant la paralysie des membres inférieurs. C'est une maladie génétique récessive où les mutations ou délétions du gène SMN1 entraînent une baisse du niveau de la protéine SMN (survival of motor neuron) encodée par ce gène. Cette protéine est ubiquitaire et pléiotrope, mais la vulnérabilité particulière des motoneurones pourrait s'expliquer par un rôle très spécifique de la protéine SMN dans ces derniers. Parmi les nombreux mécanismes moléculaires liés à la protéine SMN, des études montrent que l'un des rôles de SMN est son implication dans le transport des ARN messagers le long des axones, ce qui lui confèrerait un rôle crucial pour le développement et l'activité du motoneurone. En considérant l'extrême polarité des motoneurones et la longueur des axones qui peut atteindre plus d'un mètre dans les membres inférieurs humains, la localisation spécifique des ARNm à la pré-synapse semble essentielle pour la mise en place, la maturation et le maintien de la JNM.
Le projet de thèse consistera à étudier l'impact du défaut d'adressage axonal d'un ARNm candidat sur la vulnérabilité spécifique du motoneurone et la fonction de la JNM, dans la perspective à long terme de découvrir de nouvelles thérapies pour traiter la SMA.
La combinaison d'approches multidisciplinaires et innovantes telles que l'utilisation de microfluidiques couplées à des MEA, d'outil de biologie moléculaire (édition de gènes par CRISPR-Cas9), de biologie cellulaire (culture de motoneurones humains issus d'iPS) et de microscopie à haute résolution, permettra de mieux comprendre les mécanismes moléculaires expliquant les défauts observés dans la SMA, et plus généralement dans les maladies du motoneurone. Cela permettra d'établir pour la première fois de manière robuste le lien entre la régulation spatio-temporelles de l'ARNm et les maladies neurodégénératives.
Le projet s'inscrit dans le cadre de la compréhension des bases moléculaires de l'Amyotrophie Spinale et en particulier préciser le rôle de SMN dans ces processus. En effet, cette protéine dont la perte de fonction a été bien établie dans la maladie, semble avoir un rôle dans le transport d'ARNm axonal. L'équipe d'accueil a montré son implication dans le transport de l'ARNm l'Annexine A2, dont la localisation est altérée lorsque SMN est déplétée. De plus un site d'adressage à l'axone de cet ARNm a été décrit, ainsi l'hypothèse de travail vise à apporter la preuve de concept selon laquelle le défaut de transport d'un ARNm cible et par voie de conséquence l'absence de traduction localisée joue un rôle dans la genèse de maladies neurodégénératives. Culture de cellules iPSC et differenciation en motoneurones
RT-qPCR
smFISH
Western Blot
microscopie

Étudiant.e autonome, organisé.e, et dynamique. Parcours BIOTIN ou Neuroscience souhaitables.