Thèse des Rôles Transitoires aux Rôles Constitutifs de Mdm2 à la Chromatine Démêler le Paradoxe Lipidique H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IRCM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier Direction de la thèse : Frédéric BIENVENU ORCID 0000000329144051 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 Les cellules cancéreuses détournent efficacement des programmes cellulaires préexistants, notamment ceux actifs durant l'embryogenèse ou utilisés transitoirement par les cellules souches et progénitrices. En réactivant ou en amplifiant des voies latentes ou dépendantes du contexte, elles s'adaptent à des environnements pauvres en nutriments ou soumis à des stress. Par exemple, certaines cellules tumorales rénales surexpriment des enzymes du métabolisme des acides biliaires, normalement actives dans le foie, afin de limiter le stress oxydatif lié à leur forte prolifération (1). Ce type d'adaptation favorise la sélection de clones plus agressifs et métaboliquement flexibles.
Notre équipe a introduit le concept de MDM2 liée à la chromatine (C-MDM2), un mécanisme transitoire permettant aux cellules normales et cancéreuses de faire face à des contraintes métaboliques comme le stress oxydatif ou la privation en sérine (2). Au-delà de son rôle oncogénique classique vis-à-vis de p53, MDM2 régule transitoirement plus de 150 gènes métaboliques, avec une prédominance pour la voie du métabolisme de la sérine. Dans certains cancers, comme le liposarcome (LPS), cette activité devient constitutive et rend les cellules tumorales dépendantes de la sérine (3).
Ces observations illustrent la plasticité métabolique des cellules : des mécanismes transitoirement activés dans des contextes physiologiques peuvent être durablement détournés par les tumeurs pour soutenir leur croissance et leur survie. Comprendre ces mécanismes transitoires est donc essentiel pour identifier de nouvelles vulnérabilités métaboliques.
Récemment, des analyses transcriptomiques de liposarcomes ont identifié des cellules tumorales progénitrices présentant des similarités avec les cellules souches du tissu adipeux. Par ailleurs, nous avons isolé et immortalisé des préadipocytes de tissu adipeux blanc murin (pWAT). Nos données préliminaires montrent que, lors des premières étapes de la différenciation adipocytaire, MDM2 est recrutée de manière transitoire à la chromatine avant d'être relarguée après quelques cycles de prolifération. Cela suggère que C-MDM2 pourrait correspondre à un mécanisme physiologique impliqué dans l'adipogenèse.
Ces résultats soulèvent une question centrale : quels changements métaboliques transitoires C-MDM2 induit-elle lors de l'adipogenèse, et ces adaptations pourraient-elles être détournées et devenir constitutives dans des contextes pathologiques comme le cancer ou l'obésité? La reprogrammation métabolique est une caractéristique majeure des cellules cancéreuses. Pour soutenir leur prolifération et survivre dans des environnements contraints, les tumeurs détournent souvent des programmes biologiques normalement actifs au cours de processus physiologiques tels que l'embryogenèse, le renouvellement tissulaire ou la différenciation cellulaire. Des mécanismes transitoires, utilisés par les cellules normales pour s'adapter à des variations métaboliques ou à des stress environnementaux, peuvent ainsi être réactivés ou amplifiés dans les cellules cancéreuses et devenir constitutifs.
Dans ce contexte, l'oncogène MDM2, classiquement connu pour sa régulation négative du suppresseur de tumeur p53, apparaît aujourd'hui comme un acteur clé de la plasticité métabolique. Des travaux récents ont montré qu'une fraction de MDM2 associée à la chromatine (C-MDM2) régule directement l'expression de nombreux gènes métaboliques, notamment ceux impliqués dans le métabolisme de la sérine. Ce mécanisme semble initialement transitoire et permet aux cellules de s'adapter à des contraintes métaboliques telles que le stress oxydatif ou la limitation en nutriments.
Cependant, dans certains cancers comme le liposarcome, cette activité devient constitutive et participe à l'établissement de nouvelles dépendances métaboliques favorisant la croissance tumorale. Parallèlement, des données récentes suggèrent que des cellules progénitrices tumorales de liposarcome présentent des similarités avec les cellules souches du tissu adipeux, suggérant un lien entre les programmes physiologiques d'adipogenèse et certains mécanismes tumoraux.
Ces observations soulèvent l'hypothèse que des mécanismes métaboliques transitoires impliquant MDM2, normalement engagés au cours de la différenciation adipocytaire, pourraient être détournés et stabilisés dans des contextes pathologiques comme le cancer ou l'obésité. Comprendre l'origine physiologique de ces programmes et leur conversion en états constitutifs représente un enjeu majeur pour mieux décrypter l'adaptation métabolique et identifier de nouvelles vulnérabilités thérapeutiques.

Le projet s'adresse à un(e) candidat(e) titulaire d'un Master 2 en biologie, avec une spécialisation en biologie cellulaire et moléculaire, cancérologie, métabolisme ou disciplines connexes. Une solide formation en biologie fondamentale et un intérêt marqué pour les mécanismes moléculaires impliqués dans la tumorigenèse et la plasticité métabolique seront attendus.
Le ou la candidat(e) devra idéalement posséder une première expérience expérimentale en laboratoire, notamment en culture cellulaire, biologie moléculaire (PCR, clonage, analyses d'expression génique) et analyses biochimiques ou métaboliques. Des compétences en analyse de données biologiques (bioinformatique, analyse transcriptomique ou statistique) constitueront un atout.
Au-delà des compétences techniques, le projet requiert une forte motivation pour la recherche, de la rigueur scientifique, de l'autonomie et des capacités d'organisation. Le ou la doctorant(e) devra également faire preuve d'esprit critique, de curiosité scientifique et d'aptitudes à travailler en équipe dans un environnement de recherche multidisciplinaire.
Une bonne maîtrise de l'anglais scientifique, à l'écrit comme à l'oral, sera nécessaire pour la lecture de la littérature, la rédaction d'articles et la présentation des résultats lors de conférences internationales.