Thèse Rôle des Neutrophiles dans la Perpétuation de la Chronicité des Maladies Auto-Immunes Mécanismes Immunopathologiques et Perspectives Thérapeutiques H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IRMB - Cellule souches, plasticité cellulaire, régénération tissulaire et immunothérapie des maladies inflammatoires Direction de la thèse : Maria Del Mar NARANJO-GOMEZ ORCID 0000000270682671 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 Notre projet de recherche vise à identifier les mécanismes impliqués dans l'induction et perpétuation des réponses immunitaires médiées par les anticorps, en mettant un accent particulier sur le rôle des polynucléaires neutrophiles (PNN). Dans les maladies auto-immunes, la présence d'auto-anticorps dirigés contre des structures de l'organisme peut déclencher une activation excessive du système immunitaire, contribuant à l'inflammation et aux lésions tissulaires. Les neutrophiles, en tant que premières cellules effectrices du système immunitaire inné, jouent un rôle clé dans ces processus en répondant aux signaux inflammatoires et en interagissant avec d'autres cellules immunitaires.

Les neutrophiles peuvent être activés par des auto-anticorps via les récepteurs Fc (FcR), ce qui entraîne la libération de médiateurs inflammatoires, la formation de pièges extracellulaires (NETs) et une activation en cascade des cellules immunitaires. Ces mécanismes contribuent à l'amplification de l'inflammation et au développement de lésions tissulaires observées dans de nombreuses maladies auto-immunes. Malgré les avancées thérapeutiques, les traitements actuels ne permettent pas toujours de contrôler efficacement ces réponses inflammatoires, soulignant la nécessité d'approfondir notre compréhension du rôle des neutrophiles dans ces maladies.

Notre programme de recherche vise à décrypter les mécanismes d'activation des neutrophiles influencent la réponse immunitaire et contribuent à l'inflammation chronique. Pour cela, nous adopterons une approche intégrative combinant des études mécanistiques et des analyses de données multi-échelles avec 3 objectives principaux :

- Déterminer les caractéristiques de type « mémoire » des neutrophiles dans l'arthrite, et mettre en évidence les interactions entre le milieu inflammatoire et la reprogrammation cellulaire.
- Définir l'organisation spatio-temporelle des neutrophiles dans le développement de l'arthrite inflammatoire en modélisant leurs interactions cellulaires lors de l'induction d'une réponse immunitaire délétère.
- Transposer les résultats expérimentaux en perspectives cliniques en analysant des échantillons de sang et liquide synoviale prélevés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Nos travaux comprendront des expériences in vivo sur des modèles murins permettant d'évaluer l'activation des neutrophiles et leur rôle dans la progression des maladies auto-immunes. En parallèle, des études ex vivo et in vitro seront réalisées sur des échantillons de patients afin de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués. L'analyse de données issues de ces différentes approches expérimentales sera complétée par des approches de modélisation computationnelle, permettant de décrypter les dynamiques d'activation des neutrophiles et leurs interactions avec d'autres cellules immunitaires. L'intégration de ces données expérimentales nous aidera à identifier des signatures immunologiques spécifiques et à prédire l'impact des neutrophiles sur l'évolution de la réponse auto-immune.

En identifiant les mécanismes cellulaires et moléculaires régissant l'activation des neutrophiles dans les maladies auto-immunes, nos travaux pourraient ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques ciblant ces cellules pour mieux contrôler l'inflammation et limiter les dommages tissulaires.
L'équipe travaille depuis plusieurs années dans le domaine de l'immunothérapie, et en particulier l'immunomodulation par anticorps. Cette expertise est maintenant exploitée pour étudier les mécanismes immunomodulateurs des anticorps pathogènes dans le contexte d'auto-immunité induite par des auto-anticorps.

Ce projet est réalisé à l'Institut de Médecine Régénératrice et de Biothérapie de Montpellier (U1183, IRMB), ayant une expertise internationale reconnue dans la médecine régénératrice et les maladies osteo-articulaires. Le projet bénéficiera de la naissance de l'Institut Hospitalo-Universitaire Immun4Cure centré sur les maladies auto-immunes, un site d'excellence et d'innovation où s'inventera la médecine de demain. L'ensemble des acteurs s'engagent à mieux comprendre les maladies liées à une hyperactivité du système immunitaire, à améliorer les traitements des patients, à détecter plus tôt ces pathologies, et à développer des thérapies ciblées et innovantes pour les soigner et viser la guérison à long terme.

Le projet bénéficiera de l'expertise de l'équipe « Physiopathologie et immunothérapie des maladies inflammatoires » au sein du groupe Anticorps et Immunomodulation. Pour les expériences impliquant des échantillons humains (sang, liquide synoviale), de fortes interactions avec le service clinique permettront d'assurer le recrutement de patients (Chef de Clinique: Pr Christian Jorgensen). En plus, l'unité dispose d'une plateforme d'immunophénotypage des échantillons cliniques (ECELL France, Pascale Plence-Louis, CRHCE INSERM) avec des projets actifs sur le recrutement des patients (porté par le Pr Yves-MArie PERS).
- Déterminer les caractéristiques de type « mémoire » des neutrophiles dans l'arthrite, et mettre en évidence les interactions entre le milieu inflammatoire et la reprogrammation cellulaire.
- Définir l'organisation spatio-temporelle des neutrophiles dans le développement de l'arthrite inflammatoire en modélisant leurs interactions cellulaires lors de l'induction d'une réponse immunitaire délétère.
- Transposer les résultats expérimentaux en perspectives cliniques en analysant des échantillons de sang et liquide synoviale prélevés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde
Approche intégrative combinant des études mécanistiques et des analyses de données multi-échelles.

Nos travaux comprendront des expériences in vivo sur des modèles murins permettant d'évaluer l'activation des neutrophiles et leur rôle dans la progression des maladies auto-immunes. En parallèle, des études ex vivo et in vitro seront réalisées sur des échantillons de patients afin de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués. L'analyse de données issues de ces différentes approches expérimentales sera complétée par des approches de modélisation computationnelle, permettant de décrypter les dynamiques d'activation des neutrophiles et leurs interactions avec d'autres cellules immunitaires. L'intégration de ces données expérimentales nous aidera à identifier des signatures immunologiques spécifiques et à prédire l'impact des neutrophiles sur l'évolution de la réponse auto-immune.

- Connaissances en immunologie cellulaire et moléculaire
- Compétences en expérimentation animale
- Excellent sens de l'organisation, autonomie et créativité
- Esprit d'équipe
- Bioinformatics (sera un plus)