Thèse Cibler l'Agrégation des Protéines dans les Maladies Neurodégénératives H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : CRBM - Centre de Recherche en Biologie cellulaire de Montpellier Direction de la thèse : Dimitris XIRODIMAS ORCID 0000000192751140 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 L'agrégation anormale des protéines - lorsque des protéines s'assemblent de manière incorrecte - est l'un des principaux mécanismes à l'origine de nombreuses maladies neurodégénératives. Dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA), une maladie qui touche les neurones moteurs, des mutations dans certaines protéines provoquent la formation d'agrégats toxiques dans le cytoplasme. Ces agrégats apparaissent souvent dans des structures appelées granules de stress (SG), qui aident normalement les cellules à faire face au stress protéotoxique en interrompant temporairement la synthèse des protéines. En conditions normales, ces granules se dissolvent une fois le stress levé, permettant ainsi la reprise rapide de la production protéique.

Dans la SLA, ces agrégats anormaux persistent dans le cytoplasme au lieu d'être éliminés. Leur présence prolongée perturbe la synthèse protéique et contribue à la mort des neurones moteurs. Développer des stratégies pour éliminer ces agrégats représente donc un axe majeur de recherche et pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la SLA - une maladie incurable dont l'espérance de vie moyenne après diagnostic est de 2 à 5 ans.

Les cellules utilisent naturellement des modifications post-traductionnelles - notamment l'ajout d'ubiquitine et de molécules apparentées (Ubl), comme SUMO et NEDD8 - pour éliminer les protéines mal repliées et empêcher la formation d'agrégats toxiques. Ce projet s'appuie sur des découvertes récentes du laboratoire d'accueil et vise à comprendre comment l'ubiquitine et les Ubl contribuent à l'élimination des agrégats anormaux observés chez les patients atteints de SLA.

L'étudiant(e) impliqué(e) dans ce projet travaillera à l'interface de la biochimie, de la biologie moléculaire, de la microscopie avancée, de l'imagerie cellulaire en direct et de la protéomique quantitative, en utilisant des lignées cellulaires humaines, des neurones dérivés de souris et des fibroblastes de patients atteints de SLA. Ces analyses in vitro seront complétées par des approches génétiques chez C. elegans, un organisme modèle largement utilisé pour l'étude de la SLA. Grâce à ces systèmes, l'étudiant(e) explorera comment les agrégats anormaux contribuent aux symptômes associés à la SLA - tels que les défauts de motricité - et si leur élimination peut améliorer ces phénotypes pathologiques.
Protein aggregation and neurodegeneration
The accumulation of protein aggregates represents a hallmark in diseases, including neurodegeneration, cancer. Understanding how protein aggregates are formed and eliminated, should provide insights into the molecular basis of the disease with the aim to design therapeutic approaches. To understand the role of protein aggregation in neurodegeneration A multidisciplinary project using biochemistry, molecular biology, state-of the art microscopy/live imaging and quantitative proteomics in human cells, mouse derived neurons and fibroblasts derived from neurodegeneration patients (ALS). The studies in the in vitro systems will be combined with genetic approaches in C. elegans, as model organism for neurodegeneration.

Master 2 ou équivalent.Le candidat doit avoir une formation en biologie moléculaire et s'intéresser aux modifications post- traductionnelles, à la neurodégénération et au système de contrôle de la qualité des protéines.
Master or equivalent.The candidate should have training in molecular biology with interest in post-translational modifications, neurodegeneration and the protein quality control system.