Thèse Etude des Mécanismes Épigénétiques Impliqués dans les Symptômes Psychiatriques de la Femme Enceinte et de leurs Relations avec le Développement Cérébral du Foetus H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle Direction de la thèse : Raoul BELZEAUX ORCID 0000000312226050 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 Sur le plan clinique, la période périnatale représente une période charnière dans l'apparition des troubles psychiatriques. Dans ce contexte, la meilleure compréhension de la physiopathologie et la description de biomarqueurs de ces troubles est un véritable enjeu afin d'assurer un dépistage et une prise en charge des patientes efficaces.
Parmi les candidats potentiels, GPR56 apparaît particulièrement pertinent par son implication dans le développement cérébral chez le foetus, ainsi que dans la physiopathologie de la dépression et les mécanismes d'action des antidépresseurs. Ce récepteur semble régulé par des mécanismes épigénétiques mettant en jeu des miARN qui pourrait également avoir leur rôle dans les troubles psychiatriques. Cependant, les conséquences foetales de ces mécanismes moléculaires notamment sur le développement cérébral, restent à éclaircir. Notre projet se veut répondre à cette interrogation.
Nous évaluons à partir de prélèvement de sang total, l'expression de GPR56 et de ses variants par RTqPCR ainsi que son réseau de miARN grâce au séquençage. Les résultats obtenus sont mis en relation avec les données échographiques foetales ainsi que les paramètres morphologiques et de bien-être néonatal.
Nous voulons approfondir nos hypothèses en les appliquant à des prélèvements placentaires et de sang du cordon. Par cela, nous évaluerons les différences et convergences de nos données maternelles et de nos données mettant en jeu la circulation foetale.

Notre projet met en jeu la relation biologique et épigénétique du couple mère foetus dans un contexte de troubles psychiatriques. Il donne une perspective dans la compréhension de ces liens et permettrait d'établir de potentiels biomarqueurs diagnostics et pronostics maternelles et foetales de ces pathologies. D'un point de vue clinique, la période périnatale représente une période de vulnérabilité majeure pour l'apparition ou l'aggravation des troubles psychiatriques. Ils y sont plus fréquents ou plus sévères s'ils préexistent [1]. Ces pathologies vont concerner plus de 15% des femmes de la population générale et sont souvent sévères. Aujourd'hui en France, le suicide est la 1ère cause de décès pendant la période périnatale [2]. De plus, les troubles psychiatriques maternels semblent associé à un surrisque de troubles psychiatriques précoces chez l'enfant, laissant supposer un impact des symptômes maternels sur le neurodéveloppement. Le diagnostic de ces troubles est un enjeu majeur afin de prendre en charge précocement et correctement les femmes enceintes puis la dyade mère-enfant. Malheureusement, moins de la moitié des patientes semble bénéficié d'un diagnostic lorsqu'elles ont des symptômes et environ 15% sont prises en charge efficacement [3]. Dans ce contexte, l'identification de biomarqueurs représente ainsi une perspective prometteuse dans l'amélioration du dépistage précoce et la stratification des populations à risque. Ils sont par ailleurs une voie prometteuse de compréhension des mécanismes sous-jacents associés.
Dans ce contexte, l'étude de la régulation de l'expression génétique de GPR56 apparaît pertinente. GPR56/ ADGRG1 est un récepteur couplé aux protéines G, exprimé notamment dans le cerveau (neurones et cellules gliales) [4], dans le placenta et les lymphocytes.
GPR56/ ADGRG1 est impliqué dans le développement cérébral, en particulier dans la migration neuronale et la gyrification cérébrale et des mutations pathogène sont associées à la polymicrogyrie fronto-temporale [5,6]. De plus, des données récentes suggèrent une association entre une diminution de l'expression génétique de GPR56 et la dépression, un phénomène inverse étant constaté lors d'un traitement antidépresseur quand il est efficace [7]. La double implication de GPR56 à la fois dans le développement cérébral foetal et dans la dépression de l'adulte en fait donc un candidat idéal pour étudier les phénomènes neurodéveloppementaux associés à la dépression périnatale. L'expression de GPR56 semble régulée par des mécanismes épigénétiques mettant en jeu des miARN
Bien que ces mécanismes soient insuffisamment connus, des travaux antérieurs de l'équipe ont démontré l'implication directe de miR-139-5p [8]. D'autres miRNA sont sans doute impliqués de façon convergente dans la régulation de GPR56, les troubles psychiatriques maternels et le neurodéveloppement foetal.

L'objectif de cette thèse est d'étudier les liens entre pathologies psychiatriques maternelles et neurodéveloppement du foetus à travers la régulation de GPR56 et de sa cascade moléculaire, en se focalisant sur les miRNA. Pour ce faire, notre projet est divisé en deux études successives. Le premier implique l'étude des biomarqueurs chez les femmes enceintes diagnostiquées de troubles psychiatriques ou non par un séquençage des petits ARN (small RNA-seq) à partir d'une cohorte et d'échantillons déjà disponibles (étude GROUP) [9]. D'une part, nous analyserons des prélèvements de sang total (paxgène) afin d'étudier les ARN totaux. D'autre part, nous analyserons le sérum issus du même prélèvement sanguin, afin d'étudier le compartiment extra-cellulaire exclusivement. Nous voulons évaluer les différences et les convergences des miRNA d'intérêts afin de mieux comprendre leur spécificité. À la lumière des résultats obtenus, nous rechercherons les liens des miARN d'intérêts avec de potentielles cibles de la cascade de signalisations de GPR56, ainsi que les liens avec GPR56 à partir d'approche in silico, bibliographique et par luciferase assay. De plus, GPR56 subissant un épissage alternatif déjà décrit par l'équipe de recherche, une attention particulière sera portée sur un rôle possible des différentes isoformes. Toutes les datas recueillies seront mises en regard des données échographiques du deuxième et du troisième trimestre notamment les paramètres concernant le pôle céphalique, les données morphologiques et de bien-être à la naissance (e.g. score Apgar, poids, taille, périmètre crânien).
Le second plan du projet repose sur l'étude de l'interface mère/ foetus dans le contexte d'une nouvelle étude clinique en cours de montage. Il s'agit d'approfondir nos hypothèses concernant la synergie des régulations de GPR56 ainsi que son réseau de miARN dans le contexte d'une pathologie psychiatrique pendant la grossesse, en l'appliquant à des prélèvements du tissus placentaire et de sang du cordon à la naissance. Par cela, nous voulons évaluer les différences et les convergences de nos données maternelles et de nos données mettant en jeu la circulation foetale. Dans la même optique, nous voulons mettre en place une étude ancillaire afin d'obtenir des données d'IRM cérébrale foetale pour en extraire de potentielles modifications morphologiques cérébrales plus précise que les données issues de l'échographie foetale.

Recherche clinique (connaissance de la règlementation et du déroulement des études chez l'humain)
Connaissance en obstétrique et si possible une expérience dans le domaine
Connaissance en psychiatrie périnatale et si possible une expérience dans le domaine
Connaissance en biologie moléculaire et en épigénétique, en particulier sur les miRNA
Bonne autonomie et capacité relationnelle