Thèse Variants Genetiques Rares Affectant la Dynamique du Cytosquelette dans les Troubles Neurodeveloppementaux H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : CRBM - Centre de Recherche en Biologie cellulaire de Montpellier Direction de la thèse : Anne DEBANT ORCID 0000000266201492 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 Les troubles neurodéveloppementaux (TNDs) tels que l'autism ou la déficience intellectuelle concernent 15-20% de la population, et sont complexes tant par leurs origines que par les trajectoires des personnes concernées. Le séquençage des génomes d'individus diagnostiqués avec des TND ont permis d'identifier des mutations impactant certains gènes importants dans différentes étapes du développement cérébral (Leblond et al. 2024). Cependant, les personnes porteuses de mêmes mutations présentent des symptômes variables, et les mutations dans différents gènes peuvent être trouvées chez des personnes avec des diagnostics similaires (Rolland et al. 2023). Nous étudions en particulier les gènes impliqués dans la dynamique du cytosquelette, jouant un rôle essentiel dans la croissance des neurones et dans l'établissement de leurs interconnexions, les synapses. Nos résultats ainsi que d'autres laboratoires ont montré que des mutations dans le gène TRIO, encodant une protéine régulatrice du cytosquelette d'actine, sont fréquemment trouvées chez des personnes concernées par des TNDs (Gazdagh et al. 2023), mais aussi par des troubles psychiatriques apparaissant plus tardivement comme l'épilepsie et la schizophrénie. Cependant, les personnes porteuses de mutations dans le gène TRIO présentent des symptômes cliniques variables (Pengelly et al. 2016, Barbosa et al. 2020, Gazdagh et al. 2023), et l'effet des mutations sur ces différentes trajectoires cliniques est encore mal comprise. De plus, la dynamique du cytosquelette est régulée par un ensemble de protéines allant des régulateurs des GTPases au protéines interagissant directement avec l'actine et les microtubules (Liaci et al. 2021).

Le projet de recherche visera à établir de nouvelles hypothèses sur la composante génétique des TNDs, afin d'assister les cliniciens dans leur interprétation des mutations identifiées chez les patients suivis à l'hôpital, et apporter une réponse plus précise aux individus concernés par ces troubles quant aux difficultés qu'ils pourraient rencontrer. Il s'agira de développer de nouvelles approches computationnelles basées sur des données massives de grandes cohortes de patients, apparentés et de population générale étudiées dans l'équipe, en collaboration avec plusieurs laboratoires en France et à l'international. Les nouvelles hypothèses pourront être ensuite testées dans les modèles expérimentaux développés dans l'équipe (Barbosa et al. 2020, Bonnet et al. 2023). L'intégration de données multi-échelle de génomique, transcriptomique et clinique permettra d'étudier plus en détail l'association complexe entre les variants génétiques, la dynamique du cytosquelette et les TNDs. Le profil d'expression des gènes d'intérêt sera étudié en se basant sur des données d'expression spatiotemporelles dans le cerveau humain. Les modèles d'association génotype-phénotype seront fondés sur des algorithmes de machine learning pour quantifier l'association entre variants et diagnostics cliniques, comme des analyses d'accumulation de variants, de clustering, des régressions linéaires ou logistiques ou des approches d'association phenome-wide.
Neurodevelopmental disorders (NDDs) affect 15-20% of the population and are complex both in their origins and in the life trajectories of affected individuals. Genome sequencing of individuals diagnosed with NDDs such as autism or intellectual disability has made it possible to identify mutations affecting genes that play important roles at different stages of brain development. Several million individuals have now been sequenced to better understand the impact of rare genetic variation in NDDs and other psychiatric disorders, and this number continues to grow each year thanks to advances in sequencing technologies. The integration of genetic, omics, and clinical data using increasingly powerful computational tools is progressively improving our ability to characterize the role of these variations in biological processes and to understand the genetic etiology of these disorders. These tools will help provide better support for affected individuals by offering predictive models of their clinical trajectories, enabling more personalized care aimed at improving their quality of life. Our team studies the signaling networks that control the remodeling of the actin cytoskeleton and microtubules during neuronal morphogenesis. We particularly focus on proteins involved in the signaling of Rho family GTPases, whose mutations are associated with intellectual disability and autism. The overall goal of the project is to understand how variants in these genes contribute to NDDs at the molecular and cellular levels using multi-scale omics and clinical data from large cohorts available at the lab. The proposed research project will involve the development of computational approaches to identify rare genetic variants in genes expressed at key neurodevelopmental steps, particularly those related to cytoskeleton dynamics. This will involve building on existing methods or developing new approaches to quantify the association between these variants and disruptions of biological mechanisms, ranging from simple association tests such as burden tests to more complex modeling tools integrating multiple variables, including those based on supervised or unsupervised machine learning. The research project will aim to generate new hypotheses about the genetic factors involved in neurodevelopmental disorders, in order to assist clinicians in interpreting mutations identified in patients followed in hospital settings and to provide more precise insights into individual clinical trajectories. These new hypotheses can then be tested in the experimental models developed within the host team. This project will be performed using computational biology approaches including simple association tests such as burden tests, and more complex modeling tools integrating multiple variables at different scales, including those based on supervised or unsupervised machine learning. The cohorts will include those available from the SFARI initiative gathering genetic and clinical data for autistic individuals and their families, the DDD consortium for individuals with cognitive impairments and their relatives, and the UK Biobank general population dataset including 500,000 individuals with genetic and sociodemographic data, among other datasets.

Nous recherchons des candidats très motivés pour développer ce programme de recherche. Les candidats doivent posséder une solide formation en bioinformatique, avec une connaissance approfondie d'au moins un langage de programmation type Python ou R. Des connaissances en génétique humaine et dans les troubles neurodéveloppementaux sont un plus.