Thèse Rôle du Récepteur Protein Tyrosine Kinase 7 Ptk7 dans l'Homéostasie et les Pathologies du Côlon H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IGMM - Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier Direction de la thèse : Benedicte LEMMERS ORCID 000000022353131X Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), comme la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique (RCH), constituent un enjeu majeur de santé publique à l'échelle mondiale. Bien que des progrès aient été faits dans le traitement de la RCH, certains patients ne répondent pas aux thérapies actuelles. Il est donc important d'identifier des biomarqueurs pour orienter le développement de nouvelles approches thérapeutiques.
Le dialogue entre les cellules épithéliales intestinales et les fibroblastes voisins est essentiel au maintien de l'homéostasie et à l'évolution des pathologies du colon. Notre équipe a identifié la protéine tyrosine kinase 7 (PTK7), un récepteur pseudo-kinase, comme un nouveau médiateur dans cette interaction. PTK7, initialement caractérisé comme exprimé dans les cellules souches épithéliales coliques, interagit avec divers ligands, dont certains produits par les cellules stromales, et active à la fois les voies de signalisation WNT canoniques et non canoniques.
Notre équipe a déterminé que PTK7 est exprimé par les fibroblastes coliques positifs pour le collagène 6a1 et a généré des souris Col6a1CrePtk7fl/fl, dépourvues de PTK7 spécifiquement dans les fibroblastes Col6a1+. Ces souris présentent une susceptibilité accrue à la colite induite par le DSS , un modèle préclinique de la RCH. En accord avec ces résultats, l'analyse de données RNAseq publiques montre une expression réduite de PTK7 dans le côlon de patients atteints de MICI, comparé à des biopsies de polypes ou de tumeurs CRC primaires, suggérant des rôles distincts selon la pathologie.
Nous avons généré une analyse snRNAseq (séquençage d'ARN à noyau unique) à partir de souris déficientes en PTK7 et de souris contrôles en homéostasie, actuellement en cours d'analyse. Le/la doctorant(e) générera des données snRNAseq à partir de côlons prélevés sur des souris contrôles et déficientes en PTK7 traitées au DSS, à différents temps, afin de suivre différents stades de la maladie, de la colite, l'apparition de l'inflammation jusqu'à la régénération. Ces analyses, en plus des données obtenues en homéostasie, nous permettront de suivre les altérations moléculaires, les changements de fréquence des sous-populations cellulaires coliques et les signatures d'expression génique (GES) associées au cours de la progression de la maladie. Les altérations moléculaires seront validées au niveau protéique par immunohistochimie, avec une attention particulière portée à leur distribution spatiale : c'est à dire la localisation des sous-populations par rapport aux lésions histopathologiques (incluant les zones de cryptite, d'érosion, de perte de cryptes, d'hyperplasie, ou encore de dysplasie).
Hypothèse et objectifs :
L'expression de PTK7 dans les fibroblastes coliques et les mécanismes associés pourraient servir de biomarqueur et révéler de nouvelles pistes thérapeutiques pour le traitement de la RCH. L'approche snRNAseq décrite permettra de déterminer les altérations des sous-populations de fibroblastes suite à la délétion de PTK7, mais aussi des cellules épithéliales et immunitaires, décryptant ainsi le dialogue entre les différents compartiments cellulaires.
Notre équipe a précédemment décrit un rôle régulateur des fibroblastes positifs pour le collagène 6 (Col6a1) dans l'inflammation colique et la carcinogenèse (Paul et al., 2022). Étant donné que PTK7 est exprimé dans les fibroblastes Col6a1-positifs, nous avons généré des souris Col6a1CrePtk7fl/fl pour explorer le rôle, jusqu'alors négligé, des fibroblastes exprimant PTK7 dans l'homéostasie et less pathologies coliques. Nous avons constaté que l'inactivation de Ptk7 dans les fibroblastes Col6a1-positifs rend les souris plus sensibles à la colite induite par le sulfate de dextran sodique (DSS). Ce modèle permet de suivre la progression de la maladie, depuis les premiers stades de l'inflammation jusqu'à la phase de régénération. La colite induite par le DSS est donc utilisée comme modèle préclinique pour la rectocolite hémorragique (RCH).

Mission
Mener à bien les différentes étapes d'un projet de recherche : Concevoir, réaliser, effectuer et analyser les expériences nécessaires pour la progression du projet attribué dans l'un des domaines de la biologie (analyse bio-informatique, cultures cellulaires ; techniques histologiques, immunologiques, biochimiques et de biologie moléculaire).
- Rassembler, mettre en forme et analyser les résultats des expériences
- Rédiger et actualiser les protocoles techniques.
- Tenir un cahier de laboratoire.
- Présenter ses résultats lors de réunions de laboratoire, séminaires et congrès

Compétences scientifiques et techniques
- Biologie animale (physiologie, anatomie, histologie)
- Bases en bio-informatique, Calcul mathématique et statistique
- Compétences linguistique : compréhension orale et écrite de niveau B2 pour l'anglais.
Savoir - faire opérationnels :
- Connaissances en expérimentation animale
- Mettre en oeuvre des techniques de biologie, d'immunohistochimie.
Autres compétences:
- Rendre compte de son activité.
- Savoir organiser son travail journalier.
- Être motivé(e), dynamique, rigoureux et consciencieux dans son travail.
- Travailler en équipe.