Thèse Jumeaux Numériques d'Organoïdes de Cancer Colorectal H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : LPHI - Laboratory of Pathogens and Host Immunity
Direction de la thèse : Marion LAPIERRE ORCID 000000024708805X
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

Les organoïdes, en raison de leur nature simplifiée et contrôlée, constituent des systèmes expérimentaux idéaux pour le développement et la validation de modèles mathématiques en biologie.
La mise en oeuvre numérique de ces modèles, permettant de simuler des processus biologiques complexes in silico, est appelée « jumeau numérique » (digital twin).
Ces approches ont déjà démontré leur potentiel pour identifier des biomarqueurs et prédire les effets de traitements dans diverses pathologies.

Cette thèse vise à développer des modèles mathématiques multi-échelles et leurs jumeaux numériques afin de prédire le devenir cellulaire et les mécanismes d'initiation tumorale dans le cancer colorectal. Le projet s'appuie sur des modèles d'organoïdes reproduisant l'architecture des cryptes coliques ainsi que leur microenvironnement, combinés à des données expérimentales riches issues d'imagerie transcriptionnelle dynamique multiplexée à l'échelle de la cellule unique.

L'objectif est d'intégrer différentes sources de données (imagerie en temps réel, traçage de lignées cellulaires, transcriptomique spatiale et protéomique) dans un cadre unifié permettant de relier les dynamiques moléculaires intracellulaires aux comportements cellulaires et à l'organisation tissulaire.
Une attention particulière sera portée au rôle du gène suppresseur de tumeur p53 et de ses mutants dans la régulation de l'homéostasie des cellules souches et dans la transformation tumorale.

Le jumeau numérique développé permettra de tester in silico des hypothèses biologiques, notamment sur l'impact de mutations spécifiques sur l'émergence de cellules initiatrices de cancer.
À terme, ce projet contribuera à l'émergence d'une imagerie prédictive et d'outils de modélisation capables d'anticiper l'évolution tumorale et de guider des stratégies thérapeutiques personnalisées.

La tumorigenèse est un processus complexe et multi-échelle impliquant l'évolution du génome, la dynamique de l'expression génique, le remodelage métabolique et les interactions cellulaires. La compréhension de ces mécanismes nécessite une approche multidisciplinaire intégrant des approches expérimentales, de l'imagerie avancée et des modèles computationnels.
Cette thèse s'inscrit dans un projet plus large combinant imagerie innovante multi-échelle et multimodale ainsi que modélisation mathématique afin d'élucider les mécanismes fondamentaux de l'initiation du cancer.
En se concentrant sur le cancer colorectal (CRC), ce projet vise à étudier le rôle de p53 et de ses interacteurs dans le maintien de l'homéostasie cellulaire au sein des cryptes coliques, où l'accumulation de mutations et le dérèglement du renouvellement des cellules souches conduisent à la tumorigenèse. Dans les tissus sains, l'auto-renouvellement des cellules souches, leur différenciation et l'apoptose sont étroitement régulés par p53. Cependant, les mutations et les altérations de l'expression génique induites par des mutations de p53 perturbent cet équilibre, entraînant une prolifération incontrôlée et une transformation cancéreuse.
La protéine p53 joue un rôle central dans ce processus, avec une dynamique complexe influencée par de multiples interacteurs. Les mutations les plus fréquentes du gène TP53 sont des mutations faux-sens codant pour des protéines présentant des pertes de fonction (LOF) et/ou des gains de fonction (GOF), modifiant significativement son rôle de facteur de transcription et altérant les réseaux de régulation génique ainsi que le devenir cellulaire. De plus, la perte de sa fonction canonique dans le maintien de la stabilité génomique favorise l'accumulation progressive d'altérations génétiques supplémentaires, accélérant la progression tumorale.
Afin de répondre aux questions relatives au rôle des mutants de p53 dans la tumorigenèse, le modèle développé dans cette thèse sera entraîné à partir de données expérimentales issues d'organoïdes reproduisant la structure et le microenvironnement des cryptes colorectales. Ces données comprendront de l'imagerie transcriptionnelle en temps réel à l'échelle de la cellule unique, du traçage de lignées, ainsi que des approches de protéomique spatiale (Hyperion) et de transcriptomique (Xenium) afin de caractériser l'évolution dynamique des cellules initiatrices de cancer.

Tumorigenesis is a complex, multiscale process involving genome evolution, gene expression dynamics, metabolic remodeling and cellular interactions. Understanding these mechanisms requires a multidisciplinary approach integrating experimental, advanced imaging and computational models.
The thesis is part of a larger project that combines innovative multiscale/multimodal imaging and mathematical modeling to unravel the fundamental mechanisms of cancer initiation. Focusing on colorectal cancer (CRC), this project aims to investigate the role of p53 and its interactors in maintaining cellular homeostasis in colon crypts, where an accumulation of mutations and dysregulated stem cell renewal lead to tumorigenesis. In healthy tissues, stem cell self-renewal, differentiation, and apoptosis are tightly regulated by p53. However, mutations and gene expression alterations driven by p53 mutations disturb this balance, resulting in uncontrolled proliferation and cancerous transformation.
The protein p53 plays a pivotal role in this process, exhibiting complex dynamics influenced by multiple interactors. The most common TP53 mutations are missense mutations encoding for proteins exhibiting both loss- (LOF) and/or gain-of-functions (GOF) which significantly modulate its transcription factor role, altering gene regulatory networks and cell fate. Moreover, loss of its canonical function in genome stability can promote the stepwise accumulation of additional genetic alterations, accelerating cancer progression.
To answer the questions related to the role of p53 mutants in tumorigenesis the model developed in the thesis will be trained using experimental data from organoids mimicking the structure and microenvironment of colorectal crypts. Data will consists of single-cell live transcription imaging, lineage tracing, spatial proteomics (Hyperion) and transcriptomics (Xenium) to characterize the dynamic evolution of cancer initiating cells.

Le jumeau numérique permettra de reproduire in silico la complexité des tissus dans un environnement contrôlé et de formuler des prédictions testables sur l'effet des mutations dans la tumorigenèse.
La combinaison d'imagerie de pointe et de modélisation computationnelle assistée par l'IA permettra de développer une imagerie prédictive, constituant une nouvelle frontière majeure en imagerie biologique.

The digital twin will allow to recapitulate in silico the complexity of tissues in a
controlled environment, and make testable predictions on the effect of mutations on tumorogenesis.
The combination of cutting-edge imaging and AI assisted computational modeling will
enable predictive imaging, the next key frontier in biological imaging.

Nous développerons des modèles mathématiques multi-échelles intégrant mutations dynamiques, imagerie transcriptomique multiplexée en temps réel et imagerie protéomique à l'échelle cellulaire, afin de prédire leurs conséquences à l'échelle tissulaire. Cette approche conduit à des équations aux dérivées partielles (EDP) de grande dimension, structurées par des variables internes cellulaires. Leur simulation et l'optimisation de leurs paramètres représentent un défi computationnel majeur.
Pour y répondre, nous utiliserons des méthodes stochastiques ainsi que des réseaux de neurones informés par la physique (PINNs). Nous explorerons également des réseaux antagonistes génératifs informés par la physique (Pi-GANs), particulièrement prometteurs pour l'inférence de paramètres à partir de données expérimentales.

We will develop multiscale mathematical models to integrate dynamic mutations, live multiplexed transcriptomic imaging, and proteomic imaging at the cellular level across the entire organoid, aiming to predict their consequences at the tissue level. This approach leads to high-dimensional partial differential equations (PDEs) structured by cell-internal variables. Simulating these models and optimizing their parameters is challenging.
To address this problem, we will employ stochastic methods as well as physics-informed neural networks (PINNs). We will also explore physics-informed generative adversarial networks (Pi-GANs),
which are particularly promising for inferring model parameters from data.

Master en biophysique, biologie quantitative, biologie mathématique ou domaine connexe

Bonne maîtrise de la modélisation dynamique : EDO, EDP, modèles probabilistes

Solide expérience en calcul scientifique

Compétences en programmation (Python, Julia ou Matlab)

Intérêt pour l'intelligence artificielle et l'analyse de données

Bon niveau d'anglais écrit et oral