Thèse Étude de la Modulation de l'Activité du Canal Tresk par Flt3 dans les Ganglions Dorso-Rachidiens et Trigéminaux H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : INM - Institut des Neurosciences de Montpellier
Direction de la thèse : Hamid MOHA OU MAATI ORCID 0000000287111760
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

En France, une estimation avance que 23 millions de personnes souffriraient de douleurs chroniques avec des atteintes physiques, morales et sociales importantes chez le patient. Cela représenterait un coût sociétal important de plusieurs milliards d'euros. Par conséquent, la compréhension des mécanismes physiopathologiques et la découverte de nouvelles cibles potentielles thérapeutiques, représente un enjeu majeur de santé publique. Depuis plusieurs années maintenant, notre équipe de recherche a mis en évidence le rôle clé d'un récepteur, le récepteur tyrosine kinase FLT3 (Fms Like Tyrosine Kinase III) dans la douleur neuropathique. L'activation de FLT3 par son ligand endogène FL provoque une hyperexcitabilité des neurones sensoriels à l'origine de la chronicisation douloureuse. Cette hyperexcitabilité résulte de la potentialisation de l'activité du canal TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1) par le FLT3, canal cationique non sélectif dont l'ouverture provoque une entrée de calcium dans les neurones et leur dépolarisation augmentant leur décharge de potentiel d'action ou « Firing ». De plus, une régulation négative des systèmes inhibiteurs endogènes comme les récepteurs aux opioïdes et certains canaux potassiques, semble être un des mécanismes par lequel FLT3 agit. Des inhibiteurs spécifiques de ce récepteur ont pu être développés avec un effet anti douleur. Plusieurs voies de signalisations intracellulaires sont associées à l'activité de FLT3 et ces différentes voies de signalisations combinées à des interactions directes potentielles du récepteur avec d'autre cibles pourraient être impliquées dans la physiopathologie. Des données préliminaires du laboratoire montrent que l'administration de FL au niveau de la face amplifie, chez l'animal, le comportement algique produit par l'injection de capsaïcine, agoniste sélectif du TRPV1. Ces données suggèrent donc un rôle de FLT3 dans les douleurs céphaliques. Ainsi, comme cela a pu être montré dans les neurones sensoriels périphériques, FLT3 pourrait jouer un rôle majeur dans la chronicisation douloureuse au niveau trigéminal en maintenant une hyperexcitabilité des neurones par stimulation des systèmes excitateurs et inhibitions des systèmes inhibiteurs. L'implication des voies de signalisations associées à FLT3 ainsi que des interactions directes avec différentes cibles potentielles pourraient être mise en évidence. Parmi les cibles potentielles, notre équipe s'intéresse au canal potassique TRESK (Twik Related Spinal Chord K+ Channel) appartenant à la famille des canaux à deux domaines pores ou K2P. En effet, ce dernier est connu pour être très exprimé dans le système trigéminal et la moelle épinière avec un rôle central dans le contrôle de l'excitabilité des neurones dans la douleur chronique. De plus, TRESK est un canal régulé par la protéine calmoduline dont l'activité dépend des variations de calcium intracellulaire, variations impliquées dans l'hyperexcitabilité neuronales observée lors de l'activation de FLT3 dans la chronicisation douloureuse. Toutes ces données permettent de faire l'hypothèse que FLT3 pourrait ainsi réguler négativement le canal TRESK dans les neurones sensoriels des ganglions sensitifs ainsi que dans les ganglions trigéminaux. Ce mécanisme pourrait en partie résulter de l'inhibition de systèmes inhibiteurs endogènes tels que les canaux potassiques de type K2P. La problématique du projet de thèse consistera par conséquent d'étudier le rôle de FLT3 dans la douleur chronique trigéminale et son impact sur l'activité du canal TRESK dans ces conditions physiopathologiques. La Co expression sera étudiée par des techniques de RNAscope et d'immunofluorescence. La Co expression de TRESK dans un système d'expression hétérologue exprimant FLT3 et développé au laboratoire, permettra une étude de la régulation fonctionnelle de TRESK par FLT3. Enfin, la problématique de recherche sera abordée sur des neurones in vitro et sur des modèles de souris in vivo.

Les douleurs chroniques représentent une classe de physiopathologies qui affectent de nombreuses personnes en France et dans le monde avec un coût économique très important chaque année pour la prise en charge des patients. Parmi les douleurs chroniques peut être citée la douleur chronique céphalique avec un faible arsenal thérapeutique et par conséquent caractérisée par le nombre de patient qui en souffre, de problème majeur de santé publique. Ainsi, la découverte des mécanismes et par conséquent de nouvelles cibles et de nouveaux traitements potentiels reste un défi majeur en terme de recherche. Le projet de thèse proposé, permettra de décortiquer les mécanismes impliquées dans la douleur chronique céphalique et répond alors parfaitement à cette problématique.

Les objectifs sont de comprendre les mécanismes à travers lesquels le récepteur FLT3 maintient l'hyperexcitabilité des neurones sensoriels dans la chronicisation douloureuse dans les douleurs du système trigéminal. Comprendre également comment FLT3 interagit avec les canaux K2P comme le canal TRESK et comment FLT3 régule l'activité et l'expression de ce dernier dans la douleur chronique de l'échelle moléculaire à l'organisme entier représente un objectif important du projet.

Un panel large de méthodes allant de la protéine à l'animal entier seront utilisées dans la réalisation de ce projet de thèse. La biologie cellulaire et moléculaire permettront d'étudier les voies de signalisation. La pharmacologie, l'électrophysiologie et l'imagerie calcique permettront d'aborder l'aspect fonctionnel de la régulation des canaux par FLT3.

Le / la candidat(e) devra présenter des compétences techniques associées au projet de thèse proposé à savoir :
Culture cellulaire primaire et de lignée
Transfection cellulaire et électrophysiologie
Maitrise de technique d'expression génique et de biologie moléculaire et cellulaire comme l'immunofluorescence, le RNAscope, la PCR et le western blot
Une maitrise de l'imagerie calcique avec des sonde fluorescentes comme le fura2-am ou le système gCAMP sera un plus