Thèse Décrypter les Liens Entre le Blocage des Fourches de Réplication et les Variants Structuraux H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IGMM - Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier Direction de la thèse : Cyril RIBEYRE ORCID 0000000251460977 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 Les variants structuraux (SVs) sont des altérations du génome qui jouent un rôle clé dans les maladies et les cancers, tout en étant impliqués dans des processus essentiels tels que l'adaptation, l'évolution et la spéciation. Bien que les mécanismes de formation des SVs soient bien documentés et font intervenir différentes voies de réparation de l'ADN, les évènements initiateurs restent énigmatiques. Lors de la réplication de l'ADN, des obstacles induisent fréquemment des blocages des fourches de réplication (RFS), un phénomène suspecté d'être souvent à l'origine des SVs. Cependant, les preuves directes manquent, et les caractéristiques génomiques qui rendent certaines régions propices au RFS, et, par extension, aux SVs, sont encore moins connues.
Nous avons développé une méthode innovante permettant de cartographier les régions RFS dans les cellules humaines en utilisant le ChIP-seq de protéines associées aux fourches de réplication. Nos analyses préliminaires utilisant l' apprentissage automatique révèlent un chevauchement frappant entre les régions RFS et les éléments LINE1, des points chauds connus de SVs, validant ainsi notre approche.

Objectifs:
L'hypothèse centrale est que les régions RFS sont des sites préférentiels de formation des SVs. L'objectif principal de cette thèse est de tester rigoureusement cette hypothèse en se concentrant sur deux axes :
1. Identifier les signatures moléculaires (c'est-à-dire des combinaisons de caractéristiques génétiques et épigénétiques) prédictives des régions de RFS.
2. Déterminer si ces signatures sont associées à la formation de SVs.

Méthodes
Ce projet combine la biologie expérimentale et l'intelligence artificielle. Le ou la doctorant·e :
- Cartographiera les régions de RFS par ChIP-seq dans des cellules normales et cancéreuses, en conditions basales et en réponse à des chimiothérapies.
- Appliquera des méthodes d'apprentissage automatique pour découvrir les signatures moléculaires des RFS à partir des données ChIP-seq.
- Étudiera la corrélation entre RFS et SVs en analysant le chevauchement spatial des régions de RFS avec des SV connus, et en induisant expérimentalement des SVs.

Innovation et impact:
Ce projet interdisciplinaire utilise des données expérimentales générées par le ou la doctorant·e pour entraîner des modèles d'apprentissage automatique, permettant d'identifier des signatures moléculaires prédictives des régions génomiques sujettes aux SVs. Les résultats amélioreront notre compréhension de l'évolution des cancers et ouvriront la voie à la prédiction de la formation de SVs à partir du séquençage complet du génome de tumeurs de patients. À terme, cela pourrait révolutionner notre capacité à anticiper la progression des cancers et à personnaliser les stratégies thérapeutiques.
Le projet sera mené en étroite collaboration avec Eric Rivals (Laboratoire d'Informatique, de Robotique et de Microélectronique de Montpellier), expert reconnu en apprentissage automatique appliqué à la génomique. Le projet est intégralement financé par l'ANR REPLIVAR-AI (démarrée en 2026).
Les variants structuraux (SVs) jouent un rôle clé dans les maladies et les cancers, tout en étant impliqués dans des processus essentiels tels que l'adaptation, l'évolution et la spéciation. Bien que les mécanismes de formation des SVs soient bien documentés et font intervenir différentes voies de réparation de l'ADN, les évènements initiateurs restent énigmatiques. Lors de la réplication de l'ADN, des obstacles induisent fréquemment des blocages des fourches de réplication (RFS), un phénomène suspecté d'être souvent à l'origine des SVs. Cependant, les preuves directes manquent, et les caractéristiques génomiques qui rendent certaines régions propices au RFS, et, par extension, aux SVs, sont encore moins connues. Identifier les signatures moléculaires (c'est-à-dire des combinaisons de caractéristiques génétiques et épigénétiques) prédictives des régions de blocage des fourches de réplication et déterminer si ces signatures sont associées à la formation de variants structuraux. Immunoprécipitation de la chromatine couplée au séquençage haut-débit (ChIP-seq)
Analyse bio-informatique de données de ChIP-seq (Bowtie, MACS)
Apprentissage automatique supervisé ou non
Séquençage nanopore
Cartographie optique Bionano

Titulaire d'un Master en biologie ou bio-informatique.
Rigueur scientifique, autonomie et capacité à travailler en équipe.
Curiosité intellectuelle, créativité et persévérance face aux défis techniques.
Expérience en culture cellulaire (pas nécessaire mais serait un plus)
Expérience en analyse de données génomiques (pas nécessaire mais serait un plus)
Capacité à rédiger des comptes-rendus et à présenter ses résultats à l'oral