Thèse Reprogrammation à Base d'Arnm des Macrophages de la Synoviale Articulaire pour Accélérer la Résolution de l'Inflammation dans la Polyarthrite Rhumatoïde H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IRMB - Cellule souches, plasticité cellulaire, régénération tissulaire et immunothérapie des maladies inflammatoires Direction de la thèse : Florence APPARAILLY ORCID 000000031762084X Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune chronique caractérisée par une inflammation synoviale persistante et une destruction progressive des articulations. Bien que les biothérapies ciblant les médiateurs de l'inflammation aient considérablement amélioré la prise en charge, une proportion importante de patients reste réfractaire, rechute après l'arrêt des traitements ou présente des effets secondaires systémiques. De plus, les traitements actuels visent principalement à inhiber l'inflammation sans favoriser activement sa résolution, ce qui constitue un besoin thérapeutique majeur non satisfait.

Les avancées récentes ont montré que la résolution de l'inflammation est un processus actif et finement régulé. Au sein du tissu synovial, les macrophages jouent un rôle central non seulement dans l'initiation et le maintien de l'inflammation, mais aussi dans sa résolution et la réparation tissulaire. Les approches de pointe telles que le séquençage ARN de cellules uniques, l'immunophénotypage multiparamétrique, l'imagerie par cytométrie de masse et le traçage cellulaire in vivo ont mis en évidence une grande hétérogénéité des macrophages synoviaux. Différentes sous-populations se distinguent par leur origine, leur durée de vie, leur organisation spatiale et leurs programmes transcriptionnels. Parmi elles, les macrophages résidents (resMac) présentent des propriétés régulatrices et pro-résolutives essentielles au maintien de l'homéostasie articulaire.
Dans ce contexte, ce projet de thèse vise à développer une plateforme de précision permettant de programmer des circuits macrophagiques pro-résolutifs au sein de sous-populations synoviales définies. L'hypothèse centrale est que la reprogrammation ciblée des macrophages vers un phénotype pro-résolutif pourrait rééquilibrer la réponse immunitaire et favoriser une rémission durable.

Le WP1 visera à déterminer si l'administration transitoire d'ARNm permet de programmer des circuits macrophagiques pro-résolutifs plutôt que d'induire l'expression isolée d'un gène. S'appuyant sur nos données préliminaires démontrant une administration efficace d'ARNm codant pour la GFP à l'aide de nanoparticules lipidiques à base de POx (POx-LNPs), nous évaluerons in vitro un panel d'ARNm candidats enrichis dans les resMac ciblant des fonctions pro-résolutives complémentaires.

Le WP2 aura pour objectif de déterminer si un ciblage sélectif in vivo de sous-populations macrophagiques synoviales définies peut être atteint grâce à des nanoparticules d'ARNm-GFP ciblées, après administration intra-articulaire dans le modèle murin d'arthrite induite par transfert de sérum K/BxN (STIA). Des nanovecteurs fonctionnalisés en surface seront conçus afin de cibler préférentiellement soit les resMac, soit les moMac.

Le WP3 évaluera si la nanothérapie de reprogrammation basée sur l'ARNm, ciblant les sous-populations macrophagiques synoviales, est capable de favoriser la résolution de l'inflammation et de modifier l'évolution de la maladie auto-immune dans le modèle STIA. En utilisant le panel optimal d'ARNm et la formulation de nanovecteurs identifiés dans les WP1 et WP2, une administration intra-articulaire sera réalisée au stade optimal de la maladie.

L'objectif global de ce programme de thèse est d'établir une plateforme basée sur l'ARNm permettant un ciblage spécifique et une reprogrammation des macrophages synoviaux selon leurs sous-populations, afin de stimuler les voies endogènes de résolution de l'inflammation et de modifier l'évolution de l'inflammation auto-immune dans la polyarthrite rhumatoïde. Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune disease characterized by persistent synovial inflammation and progressive joint destruction. Although biologic therapies targeting inflammatory mediators have significantly improved disease management, a substantial proportion of patients remain refractory, relapse after treatment discontinuation, or experience systemic adverse effects. Current treatments primarily suppress inflammation but do not actively promote its resolution. As autoimmune arthritis still lacks strategies specifically designed to actively drive the resolution phase of inflammation, we propose a precision platform to program pro-resolutive macrophage circuits within defined synovial subsets. Resolution of inflammation is now recognized as an active, tightly regulated biological process rather than a passive decay of inflammatory signals. Within the synovium, macrophages play a central role in maintaining tissue homeostasis by orchestrating both inflammatory response and tissue repair. Using single-cell RNA sequencing (scRNAseq), multiparametric immunophenotyping, imaging mass cytometry and in vivo fate-mapping, we and others identified distinct synovial macrophage subsets with different origins, phenotypes, life-spans, spatial organization and transcriptional programs. Tissue-resident macrophages (resMac) display regulatory and pro-resolutive signatures and monocyte-derived macrophages (moMac) predominantly sustain inflammatory responses.
Our recent work indicates that chronic arthritis is associated with an imbalance between these subsets and with defective activation of endogenous pro-resolutive macrophage programs. We identified several candidate genes that are capable of dampening inflammatory responses and experimental arthritis in vivo. Messenger RNA (mRNA)-based therapeutics offer a transient, non-integrative and adaptable platform enabling programmable modulation of cellular functions. Because PEG immunogenicity emerged as an important limitation, our collaborators, specialized in nucleic acid delivery systems, has developed PEG-free nanovectors capable of efficiently delivering mRNA into mouse bone marrow-derived macrophages (BMDMs) without compromising cell viability. We hypothesize that targeted intra-articular delivery of mRNA-loaded nanovectors can selectively program pro-resolutive circuits within defined synovial macrophage subsets, thereby enhancing natural resolution pathways and reshaping the trajectory of autoimmune inflammation in RA.

Titulaire Master 2R
Motivation, enthousiasme
Capacité à travailler en équipe
Dynamisme, adaptabilité, communication
Capacité à se remettre en question
Capacité à réaliser une veille technologique
Anglais lu et parlé
Avoir les bases de la biologie cellulaire et moléculaire
Avoir fait de l'expérimentation animale (souris), de la culture cellulaire, et de la cytométrie