Thèse Etude de la Régulation Transcriptionnelle de l'Alpha-Synucléine Vers une Nouvelle Stratégie Thérapeutique Neuroprotectrice dans la Maladie de Parkinson H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IGMM - Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier Direction de la thèse : Irina LASSOT ORCID 0000000170597963 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 La maladie de Parkinson est la maladie neurodégénérative la plus courante après la maladie d'Alzheimer. Elle résulte principalement de la perte sélective de neurones dopaminergique de la Substance Noire pars compacta. Si les causes de cette dégénérescence ne sont pas connues, des facteurs à la fois génétiques et environnementaux semblent être impliqués. Bien que la plupart des cas de MP soient sporadiques, plus de 10 % sont associés à des mutations dans des gènes à transmission autosomique dominante ou récessive. Le gène SNCA qui code pour l'-synucléine a été le premier identifié dans la maladie de Parkinson. De nombreuses données indiquent que l'augmentation de son expression suffit à induire des formes familiales ou sporadiques de la maladie. Cependant, les mécanismes contrôlant sa transcription ont été peu étudiés. En effet, peu de facteurs de transcription (FT) régulant SNCA ont été identifiés et aucune étude n'a examiné quels FT sont responsables de l'induction pathologique de l'-synucléine, ni leur importance relative dans la pathogenèse de la maladie. Pourtant, les facteurs de transcription représentent des cibles pharmacologiques potentielles intéressantes.
L'expression génique est fortement influencée par l'organisation tridimensionnelle de la chromatine, par le biais d'interactions à longue portée entre les FT situés dans les éléments régulateurs (ER : amplificateurs, promoteurs) au sein des domaines d'association topologique (TAD) tissu-spécifiques. Le projet de thèse consiste dans un premier temps, à identifier les FT spécifiquement impliqués dans l'induction anormale de SNCA. Pour cela, des données d'épigénétique, d'architecture 3D, de séquençage et de protéomique obtenues à partir de plusieurs modèles dérivés d'iPS représentant des formes sporadiques et familiales de la maladie de Parkinson seront combinées. Dans un deuxième temps, les récentes techniques de gene editing serviront à déterminer le rôle de ces FT dans la maladie de Parkinson. La troisième partie du projet consistera à caractériser les voies de signalisations auxquelles ils appartiennent afin d'identifier des mécanismes pouvant être ciblés pour normaliser l'expression de SNCA et permettre la survie des neurones.
Le gène SNCA qui code pour la protéine -synucléine (aSyn) est le premier gène à avoir été associé à la maladie de Parkinson (MP) après l'identification de plusieurs mutations ponctuelles(1). Au-delà de ces mutations, de très nombreuses données indiquent que même une augmentation modérée de l'expression de l'aSyn de type sauvage induit des formes tant familiales que sporadiques de la MP(2). En effet, des duplications et des triplications du locus SNCA suffisent à provoquer des formes héréditaires de la MP, l'âge d'apparition de la maladie étant directement corrélée aux taux d'ARNm et de protéine aSyn(3). En outre, certaines variations génétiques du locus SNCA, associées à un risque accru de MP, entraînent une augmentation de l'expression d'aSyn(4,5). Des études sur des souris transgéniques indiquent que la neurodégénérescence et le déclin moteur dus à la surexpression conditionnelle d'aSyn régressent quand on arrête l'expression du transgène(6). Cependant, bien que plusieurs études utilisant l'interférence ARN ou des oligonucléotides antisens ciblant le gène SNCA aient donné des résultats encourageants, d'autres ont montré une neurotoxicité dans la SN chez le rat et les primates non humains(7,8). Par conséquent, prévenir l'augmentation pathologique de l'aSyn semble être une stratégie plus appropriée que sa déplétion totale, mais cela nécessite une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires régulant la transcription du gène SNCA. En effet, peu de facteurs de transcription (FT) régulant SNCA ont été identifiés : GATA-2(9), C/EBP, ZNF219, ZSCAN21, p53, PARP-1, THAP1 et EMX2/NKX6-1(2,4,5,10-13). Aucune de ces études n'a examiné quels FTs sont responsables de l'induction pathologique d'aSyn, ni leur importance relative dans la pathogenèse de la MP.

Le(la) candidat(e) devra avoir un master 2 ou équivalent.
Enthousiasme et motivation pour la recherche. Autonomie, rigueur et persévérance dans le travail expérimental.
Une première expérience en biologie cellulaire et moléculaire est demandée.