Thèse Rôle du Tissu Adipeux dans la Fonte Musculaire au Cours de la Cachexie Étude de l'Axe Mtor - Reptor - Tnf-A H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IRCM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier Direction de la thèse : Pierre SENESSE ORCID 0000000335422898 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 La cachexie associée au cancer (CAC) est caractérisée par une inflammation systémique, une atrophie adipocytaire et une fonte musculaire sévère qui est responsable de près de 30 % des décès liés au cancer. Aucun traitement efficace n'existe à ce jour. Si le rôle de certaines cytokines tumorales est documenté, l'implication des tissus périphériques, notamment le tissu adipeux, comme émetteur de signaux pro-cachectique à distance reste méconnue bien que suggérée.
Dans nos modèles de cachexie chez la mouche Drosophila melanogaster, des tumeurs épithéliales reproduisent l'ensemble des caractéristiques de la CAC. Un crible génétique effectué sur les adipocytes a identifié REPTOR (REPressor of TOR), co-activateur transcriptionnel régulé par mTORC1, comme régulateur central : son invalidation dans les adipocytes restaure à la fois la masse lipidique locale et l'intégrité musculaire à distance. REPTOR contrôle la sécrétion et l'activité de TNF-a ; cytokine requise pour la fonte musculaire ; mais aussi de médiateurs intermédiaires encore inconnus. L'homologue mammifère de REPTOR, CREBRF, est associé à l'obésité et au diabète, ce qui suggère une conservation fonctionnelle évolutive.

Ce projet vise à décrypter comment REPTOR dans les adipocytes, en réponse à mTOR, orchestre la sécrétion et l'activation de TNF-a et entraine la fonte musculaire systémique. Quatre axes structureront la thèse :
-Cartographier le programme transcriptionnel dépendant de REPTOR dans le tissu adipeux cachectique.
Méthodes : Manipulations génétiques tissu-spécifiques combinées utilisant la puissante boîte à outil de la drosophile. RNA-seq sur tissus gras disséqués, analyse des candidats ciblée sur les voies de sécrétion, trafic intracellulaire et modification post-traductionnelle.

-Identifier et valider fonctionnellement les régulateurs adipocytaires de la sécrétion de TNF-a.
Méthodes : utilisation de RNAi in vivo ; localisation subcellulaire (microscopie confocale, marqueur endogènes fluorescents) et quantification de TNF-a circulant (ELISA, Western blot). quantification de l'intégrité musculaire (microscopie confocale, biochimie) ; etc.

-Disséquer le mécanisme moléculaire d'action de TNF-a sur les muscles périphériques.
Méthodes : utilisation de RNAi in vivo ;quantification de l'intégrité musculaire par microscopie confocale et approches biochimiques.

-Évaluer la conservation de ces mécanismes chez les mammifères (fonction de CREBRF dans les adipocytes et myotubes en culture).
Méthodes : mesure de la sécrétion de TNF-a par des adipocytes de mammifères génétiquement modifiés pour CREBRF et mesure de l'effet du milieu conditionné sur des myotubes afin de reconstituer la cascade CREBRF>TNF-a>atrophie musculaire in vitro.

Ce projet établira le rôle de REPTOR dans le tissu adipeux cachectique, identifiera des régulateurs inédits de la sécrétion de TNF-a et caractérisera la signalisation existant entre le tissu adipeux et le muscle. L'axe REPTOR/CREBRF représente une cible thérapeutique prometteuse pour préserver la masse musculaire des patients cancéreux qui est une priorité médicale sans réponse efficace à ce jour.
Cachexia is a severe metabolic syndrome that aects nearly 50% of cancer patients. It is characterised by a progressive and irreversible loss of muscle mass and lipid reserves, which cannot be compensated for by increased nutritional intake, alongside profound metabolic alterations. At an advanced stage, cachexia leads to the death of most patients. Yet, no early diagnostic tool or eective treatment exists to date.
In the lab we have developed new cachexia models in Drosophila and performed extensive profiling of the inducing tumours, of the aected tissues, and of the blood. We also have created new original models which allow to invalidate simultaneously dierent genes in
dierent tissues in the living animal. We have identified by functional screening dierent genes implicated in adipose tissue wasting and in general alteration of the cachectic phenotype, and in particular REPTOR. Importantly, we also work with mice models of cachexia on which we plan to test some hypotheses and the conservation of cachexia mechanisms during evolution. -Map the REPTOR-dependent transcriptional program in cachectic adipose tissue.
-Identify and functionally validate adipocyte regulators of TNF secretion.
-Dissect the molecular mechanism of TNF-a action on peripheral muscles.
-Assess the conservation of these mechanisms in mammals (role of CREBRF in cultured adipocytes and myotubes). -Tissue-specific genetic manipulations using the powerful Drosophila toolkit. In vivo RNAi.
-RNA-seq and Cut&Run omics approaches
-Confocal imaging & image quantification
-Biochemistry (WB, Elisa...)
-Cell culture, shRNA, Crispr
-Histology

Master 2 en biologie
Le candidat sera motivé, avec un fort esprit d'équipe et désireux d'apprendre. La curiosité, l'enthousiasme et la rigueur sont bienvenus. N'hésitez pas à venir visiter le laboratoire et discuter avec l'équipe du projet proposé