Thèse Prévention de la Cardiotoxicité Induite par les Anthracyclines en Inhibant l'Apoptose Fas-Dépendante H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle Direction de la thèse : Anne VINCENT-***** ORCID 0000000247432068 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 La cardiotoxicité induite par chimiothérapie et conduisant à l'insuffisance cardiaque devient un problème clinique important en raison d'une sensibilisation des patients suite aux cures de chimiothérapie répétées et de la survie prolongée des jeunes patients. La toxicité cardiaque des anthracyclines, qui dépend de la dose cumulée, est l'une des principales limites de leur utilisation.
Des études ont montré que l'exposition chronique à la doxorubicine (DOX), anthracycline couramment utilisée, induit l'apoptose des cardiomyocytes et le développement d'une insuffisance cardiaque. Il est suggéré que DOX active la voie extrinsèque apoptotique induisant la mort cellulaire médiée par le récepteur FAS et à l'origine de la cardiotoxicité.
Notre équipe a étudié les mécanismes de l'apoptose FAS-dépendante dans les lésions d'ischémie-reperfusion (IR) du myocarde. Dans ce contexte nous avons développé des peptides cardioprotecteurs permettant d'inhiber spécifiquement la cascade FAS-dépendante de l'apoptose.
Nous émettons l'hypothèse que la cardiotoxicité induite par la DOX peut être bloquée par les peptides anti-apoptotiques cardioprotecteurs ciblant la cascade du FAS récepteur. L'ajout d'une séquence de ciblage cardiaque à la séquence du des peptides permettra une internalisation sélective des peptides dans les cellules du tissu cardiaque.
Notre projet d'une durée de trois ans, vise à (1) étudier les cascades de l'apoptose activée par la DOX dans le tissu cardiaque, (2) d'évaluer et sélectionner un peptide cardioprotecteur efficace in vitro, (3) d'évaluer in vivo l'effet cardioprotecteur du peptide administré avant ou en même temps que la DOX, et (4) évaluer in vivo les effets cardioprotecteurs du peptide après une administration cumulative de DOX sur le long terme. Tous les résultats obtenus apporteront des connaissances, de la propriété intellectuelle et un soutien à leur utilisation comme thérapie préventive de la cardiomyopathie chez les patients traités à l'anthracycline.
La cardiomyopathie secondaire à la chimiothérapie fait suite à des lésions myocardiques structurelles et habituellement dépendante d'une dose cumulative notamment dans le cas des anthracyclines. Avec l'augmentation de la population des patients qui survivent du cancer, il est de plus en plus nécessaire de développer des stratégies préventives et des thérapies efficaces pour contrer la cardiotoxicité induite par les anthracyclines, en particulier la cardiomyopathie d'apparition tardive.
Les mécanismes à l'origine de la cardiotoxicité sont encore partiellement méconnus mais sont différents de ceux responsables de l'activité antitumorale, ce qui suscite l'espoir de développer des stratégies thérapeutiques cardioprotectrices sans réduire la réponse antitumorale (1). Des études in vitro et in vivo ont montré que la mort des cardiomyocytes par apoptose et nécrose est le facteur clé de la progression de la cardiomyopathie induite par les anthracyclines (2, 3). Si la cardiomyopathie apparait après plusieurs cycles de chimiothérapie, il est décrit que l'apoptose est majeure dès la première dose (4, 5). Bien que les mécanismes précis soient mal connus (6), une surproduction d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), et l'activation des cascades apoptotiques des voies intrinsèque (mitochondrie) et extrinsèque du récepteur FAS (First Signal of Apoptosis) ont été rapportées (7). Une étude récente en RNA-Seq sur des cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSC-CM) traitées par la DOX montre que le gène du récepteur de mort FAS fait partie des gènes les plus significativement régulés suggérant qu'il représente une cible potentielle de choix pour bloquer la cardiotoxicité induite par la DOX (8).
Notre équipe a montré que la cascade apoptotique FAS-dépendante est activée par le stress oxydant de la reperfusion produits lors de la réouverture de l'artère à la phase aiguë de l'infarctus (9). Nous avons développé des peptides cardioprotecteurs permettant d'inhiber la cascade intracellulaire du récepteur FAS lorsque celui-ci est activé par le stress oxydant. Cette cardioprotection résulte de l'inhibition du burst d'apoptose qui existe dans les 60 premières minutes après la réouverture de l'artère coronaire occluse dans notre modèle d'ischémie-reperfusion (IR) myocardique (14). Notre hypothèse est que la cardiotoxicité de la doxorubicine (DOX) qui engendre une augmentation des ROS serait en grande partie médiée par l'apoptose FAS- dépendante. De ce fait, cette mort cellulaire myocardique activée par la DOX devrait être spécifiquement inhibée par les peptides anti-apoptotiques administré à titre préventif lors de chaque de chimiothérapie. L'étude de la fenêtre temporelle d'administration permettra de proposer une stratégie cardioprotectrice adjuvante de la cure de chimiothérapie afin de prévenir la cardiotoxicité.
Notre projet d'une durée de trois ans, vise à (1) étudier les cascades apoptotiques activées par la DOX dans le tissu cardiaque, (2) évaluer et sélectionner un peptide cardioprotecteur in vitro après un traitement DOX, (3) évaluer in vivo l'effet cardioprotecteur du peptide administré avant ou pendant l'injection de DOX, et (4) évaluer in vivo les effets cardioprotecteurs du peptide après une administration cumulative de DOX sur le long terme. Tous les résultats obtenus apporteront des connaissances, de la propriété intellectuelle et un soutien à leur utilisation comme thérapie préventive de la cardiomyopathie chez les patients traités à l'anthracycline. Nous disposons de toutes les compétences nécessaires à la réalisation de ce projet car nous avons, au sein de l'équipe, le matériel nécessaire, l'expertise cardiologique et de l'apoptose, tant au plan fondamental que clinique.
Réaliser des études chez la souris in vivo, ex vivo et in vitro afin d'identifier les mécanismes biologiques et moléculaires.

Master 2 ou équivalent