Thèse Dynamique Moléculaire du Receptosome Mglu5 dans l'Engramme Synaptique H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle Direction de la thèse : Julie PERROY ORCID 0000000161990448 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 La communication entre neurones se fait au niveau des synapses, le plus souvent situées sur de petites protrusions appelées épines dendritiques. Tout au long de la vie, notamment lors des apprentissages, le cerveau modifie le nombre et la force de ces connexions : c'est la plasticité synaptique, base de la mémoire. Certaines formes de plasticité renforcent les connexions (LTP), tandis que d'autres les affaiblissent ou les éliminent (LTD). Ces modifications laissent une trace durable appelée engramme.
Cependant, un paradoxe persiste : le cerveau doit rester suffisamment plastique pour apprendre, tout en étant assez stable pour conserver les informations déjà stockées. Cette sélection entre stabilisation et élimination des synapses reste encore mal comprise, en particulier à l'échelle fine de la synapse.
La force de notre approche est précisément d'étudier une même épine dendritique au cours du temps, afin de comprendre ce qui se passe à l'intérieur, au niveau moléculaire, et ce qui va déterminer sa stabilisation ou son élimination.
Au niveau moléculaire, les épines contiennent des récepteurs du glutamate organisés en complexes appelés réceptosomes, notamment le réceptosome mGlu5 (incluant PSD95, GKAP, Shank3 et Homer). Les protéines Homer longues stabilisent ce complexe, tandis que Homer1a, un variant d'épissage induit par l'activité neuronale, agit comme un compétiteur et le désorganise. Cette dynamique joue un rôle clé dans le passage entre un état plastique et un état stabilisé de la synapse.
L'étudiant(e) disposera de deux modèles murins pour étudier le rôle du receptosome mGlu5 dans la stabilisation des épines :
- La souris Homer1amScarlet3 que nous venons de fabriquer et qui devrait permettre pour la première fois d'étudier la cinétique de Homer1a endogène (exprimé que lors d'une élévation de l'activité neuronale).
- La souris Shank3C, un modèle de troubles du spectre de l'autisme dans lequel le receptosome est désorganisé. Nos premiers résultats montrent des défauts de stabilisation des épines dans ces souris, suggérant un lien direct entre organisation moléculaire et stabilité synaptique.
Ainsi, notre projet consiste à suivre en parallèle la dynamique des molécules associées au récepteur mGlu5 et la stabilisation structurale des épines, dans les mêmes synapses et au cours du temps. Dans ce contexte, le/la thésard(e) étudiera la dynamique moléculaire du receptosome mGlu5 dans l'épine pendant un protocole de LTP dans des cultures primaires de neurones hippocampiques issues de ces différents modèles murins, en imagerie BRET. En parallèle, il étudiera la dynamique structurale (plasticité structurale) de ces épines dendritiques dans les mêmes conditions, en imagerie super-résolution. Les relations de causalité seront explorées grâce à l'utilisation d'outils permettant de contrôler et manipuler la dynamique des interactions protéiques. L'objectif final est de mieux comprendre les bases moléculaires de la formation des engrammes synaptiques, et comment leur altération peut contribuer à des pathologies comme les troubles du spectre de l'autisme.
La plasticité synaptique dépend du renforcement de connexions synaptiques spécifiques entre les neurones qui feront partie d'une trace mnésique. Cet engramme définit l'entité physique du cerveau où la mémoire est stockée. Nous ne savons pas pourquoi et comment certaines synapses sont renforcées et d'autres non. L'élucidation des mécanismes moléculaires qui façonnent les réseaux neuronaux est un enjeu majeur pour comprendre les processus d'apprentissage et de mémorisation et appréhender les pathologies associées aux troubles cognitifs. L'objectif principal de la thèse est d'étudier des corrélations de la dynamique spatio-temporelle des protéines associées au récepteur mGlu5 avec la stabilité des épines dendritiques, afin de mieux comprendre leur rôle dans la plasticité synaptique. Une des priorités de l'étudiant(e) recruté(e) sera d'étudier la dynamique spatiotemporelle de Homer1a lors de la plasticité et de caractériser son rôle précis lors ce phénomène. Par ailleurs, nous nous intéressons aux Troubles du Spectre de l'Autisme dans lesquels le réceptosome mGlu5 est altéré. Après avoir décortiqué l'implication de la dynamique du réceptosome mGlu5 dans la plasticité synaptique, le second objectif de la thèse sera de voir si une altération de cette dynamique pourrait être à l'origine des défauts de plasticité associés aux TSA. L'étudiant recruté préparera des cultures primaires de neurones hippocampiques, utilisera l'imagerie BRET pour étudier les interactions protéine-protéine en temps réel sur les neurones vivants, l'imagerie en super-résolution en temps réel sur les neurones vivants pour mesurer l'expression des protéines clés de la plasticité et les changements de morphologie et de stabilité des épines au cours de la plasticité. L'étudiant pourra être amené à faire de la biologie moléculaire, de la biochimie, de l'électrophysiologie et des tests comportementaux chez la souris.

Une forte motivation pour la compréhension fondamentale des mécanismes de la plasticité synaptique.
Les techniques et concepts seront appris sur place.