Thèse Double Armement d'Un Anticorps Anti-Her2 Contre le Cancer du Pancréas H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron
Direction de la thèse : Carine MASQUEFA ORCID 0000000240865178
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

Contexte. Le cancer du pancréas pourrait devenir la 2ème cause de mortalité en Europe en 2030 (diagnostic tardif, localisation anatomique difficile, absence de dépistage fiable, évolution rapide et agressive). La résection tumorale est le seul traitement potentiellement curatif avec moins de 20% de patients éligibles. La chimiothérapie classique présente une efficacité très limitée et une toxicité élevée. Il est urgent de trouver de nouveaux traitements puissants. Parmi les approches innovantes, les ADC représentent une rupture importante en associant la spécificité d'un anticorps monoclonal à la puissance d'un agent cytotoxique, libéré sélectivement au sein de la cellule cancéreuse grâce à un linker optimisé. Etat de l'art. L'utilisation du trastuzumab en traitement néoadjuvant pourrait contrôler la tumeur avant résection en plus de son usage curatif. Dans le cancer du pancréas, HER2 est surexprimé chez un sous-groupe de tumeurs. Le trastuzumab peut ainsi être associé à l'EAPB, agent cytotoxique breveté par le Pr Masquéfa, comme inhibiteur de la polymérisation des microtubules. Concept. Ce projet vise à évaluer l'efficacité d'une thérapie innovante, type ADC, reposant sur la double libération ciblée et contrôlée de l'EAPB et d'un cytotoxique en synergie d'activité liés au trastuzumab. Cela répondrait au besoin de thérapies innovantes, aux limitations pharmacocinétiques des chimiothérapies et aux résistances acquises rapidement aux traitements. WP1. Combinaison. 1a. Des matrices d'activité détermineront la combinaison de l'EAPB avec un autre cytotoxique qui permet d'avoir une additivité ou une synergie. 2 lignées ATCC (Cfpac-1, Capan-1), 2 lignées PDX (Pancpec, P4604), deux lignées saines (PBMC, Fibroblastes) et 6 cytotoxiques commerciaux (SN38, eribuline, paclitaxel, gemcitabine, maytansine, auristatine) avec un mécanisme d'action différent ou similaire sont envisagés. 1b. Fort.e de l'expérience acquise par l'équipe, l'étudiant.e préparera des outils de chémobiologie clivable sous l'action de la cathepsine B. Le cahier des charges met en avant la nécessité d'avoir des motifs d'attachement orthogonaux pour la fixation au trastuzumab, et un motif auto-immolant identique pour un relargage simultané des cytotoxiques. WP2. Double armement du trastuzumab. 2a. La combinaison sélectionnée en WP1 sera associée au trastuzumab pour créer l'ADC di-chargé. Les conditions de couplage étant orthogonales, les sites de fixation seront préétablis. 2b. L'ADC sera entièrement caractérisé après purification par chromatographie d'exclusion. 2c. Après avoir établi une méthode de dosage du second cytotoxique, la libération des deux anticancéreux sera évaluée in vitro par dose croissante de cathepsine B. Dans WP2, un ADC de contrôle négatif anti-COVID (contrôle isotopique) au format humain IgG1 sera préparé avec les deux mêmes cytotoxiques présentant le même DAR afin de révéler la puissance du trastuzumab armé. Un ADC de contrôle positif (T-DM1 ou T-DXd) sera utilisé. WP3. Evaluation biologique. 3a. La fixation de l'ADC di-chargé sur HER2 sera étudiée par cytométrie en flux sur des lignées HER2+ et HER2-. Son internalisation sera vérifiée. 3b. L'activité cytotoxique de l'ADC di-chargé sera évaluée en 2D sur des lignées de ATCC ou PDX HER2+ et HER2-, puis dans des modèles complexes de sphéroïdes 3D composés de cellules tumorales et CAFs. 3c. Une expérience sur souris nudes xénogreffées avec une lignée cancéreuse pancréatique HER2+ confirmera le potentiel thérapeutique du trastuzumab di-chargé. L'EAPB seul, l'anticorps aspécifique, le trastuzumab non conjugué, le T-DM1 (ou T-DXd) seront utilisés en comparaison. Les souris seront injectées en ip une fois par semaine à 3 mg/kg, dose maximum tolérée chez l'homme. La croissance tumorale ainsi que les effets secondaires (perte de poids, formules sanguine et aspect générale de la souris) seront suivies au cours du temps.

Contexte. Le cancer du pancréas pourrait devenir la 2ème cause de mortalité en Europe en 2030 (diagnostic tardif, localisation anatomique difficile, absence de dépistage fiable, évolution rapide et agressive). La résection tumorale est le seul traitement potentiellement curatif avec moins de 20% de patients éligibles. La chimiothérapie classique présente une efficacité très limitée et une toxicité élevée. Il est urgent de trouver de nouveaux traitements puissants. Parmi les approches innovantes, les ADC représentent une rupture importante en associant la spécificité d'un anticorps monoclonal à la puissance d'un agent cytotoxique, libéré sélectivement au sein de la cellule cancéreuse grâce à un linker optimisé.

Nous recherchons un candidat ayant eu une formation à l'interface de la biologie et de la chimie afin de mener à bien et efficacement l'ensemble des WPs prévus dans ce projet.
Des bonnes connaissances en pratiques de laboratoire (techniques de purification, culture cellulaire, cahier de laboratoire), en analyses routinières et en recherches bibliographiques seront des atouts. Des notions en biologie chimique seront appréciées.
Le projet se situant en Santé, une connaissance du médicament et des produits de santé est souhaitée. Le candidat devra être motivé pour acquérir de nouvelles connaissances et compétences en biologie et biologie chimique.