Thèse Nanocorps Ciblant les Récepteurs du Glutamate Comme Outils Thérapeutiques Innovants pour la Maladie d'Alzheimer H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle Direction de la thèse : Philippe RONDARD ORCID 0000000311342738 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 La maladie d'Alzheimer (MA) est la forme de démence la plus courante chez les personnes âgées ; elle touche actuellement 55 millions de personnes dans le monde (1). La MA se caractérise par l'accumulation de deux marqueurs principaux : (i) des agrégats de protéine Tau hyperphosphorylée conduisant à la formation d'enchevêtrements neurofibrillaires, et (ii) des peptides amyloïdes- (A) dont les agrégats conduisent à la formation de plaques amyloïdes, ces deux phénomènes entraînant une perte progressive de la mémoire et, à terme, une démence. Les peptides A sont produits à partir du traitement enzymatique séquentiel de la protéine précurseur amyloïde (APP). De nombreux médicaments ciblant l'amyloïde dans la MA n'ont pas réussi à démontrer leur efficacité clinique (2), à l'exception des immunothérapies. Deux anticorps monoclonaux, ciblant les dépôts d'A et récemment approuvés par la FDA, ralentissent les déficits cognitifs chez les patients atteints de MA présentant des troubles cognitifs légers. Cependant, les patients traités par ces anticorps anti-amyloïdes ont développé des effets secondaires, qui se caractérisent par la présence de microhémorragies et d'oedèmes dans le cerveau3. Il est donc essentiel de mieux comprendre les mécanismes de cette pathologie et de trouver de nouvelles cibles pour moduler la production des deux principaux marqueurs de la maladie, les peptides A et la protéine Tau.
Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) constituent la plus grande famille de protéines membranaires chez l'homme. Ce sont les cibles thérapeutiques de 30 à 40 % des médicaments4. Les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR) sont des RCPG de classe C qui se lient au glutamate et modulent la transmission synaptique. Les récepteurs mGluR5 sont impliqués dans la progression de la MA, ce qui en fait de nouvelles cibles pour de nouveaux traitements (5,6). En effet, des études ont montré que les oligomères d'A humains peuvent interagir avec un complexe mGluR5/protéine prion cellulaire pour perturber la signalisation physiologique des mGluR5 (7,8). Étant donné que les mGluR5 sont exprimés dans les régions du cerveau responsables de la mémoire et de l'apprentissage (hippocampe et cortex cérébral) (9), leur signalisation aberrante participe aux mécanismes pathologiques de la MA (5). Ainsi, cibler les mGluR5 pourrait bloquer la signalisation pathologique déclenchée à la fois par l'A1-42 et la protéine Tau, et ainsi limiter la progression de la maladie.
Une approche innovante visant à cibler et à moduler spécifiquement l'activation des mGluR consiste à développer des anticorps à domaine unique innovants (VHH ou nanocorps) produits chez le lama et présentant des propriétés de modulateurs allostériques (10). Leur petite taille (15 kDa) facilite leur pénétration dans le cerveau (10). L'équipe d'accueil a développé plusieurs nanocorps qui se lient sélectivement à des sous-types spécifiques de mGluR, agissant comme des modulateurs allostériques positifs (PAM) (11-13). Ainsi, les nanocorps dotés de propriétés de modulateurs allostériques constituent des outils pharmacologiques intéressants pour moduler spécifiquement les mGluR dans les maladies cérébrales.
Les objectifs spécifiques de ce projet de thèse sont les suivants : 1) moduler le mGluR5 endogène à l'aide de nanocorps comme agents pharmacologiques afin de mieux caractériser et perturber la signalisation pathologique dans les cellules. Nous avons récemment développé plusieurs nanocorps ciblant le mGluR5, présentant différentes propriétés allostériques ; 2) évaluer les nanocorps en tant qu'outils thérapeutiques innovants modifiant le cours de la maladie dans deux modèles murins transgéniques de la MA (souris 5xFAD, un modèle amyloïde agressif avec dépôt précoce d'A et déclin cognitif rapide ; souris knock-in APPNL-F, qui reproduisent un développement plus progressif et physiologique de la pathologie de la MA).
Notre équipe, en collaboration avec celle dirigée par Dr. Véronique Perrier (INM) a récemment fait la preuve de concept que les nanocorps peuvent atteindre le cerveau et moduler l'activité des récepteurs mGlu. Développer des nanocorps inhibiteurs du récepteur mGlu5 et déterminer le format optimal du nanocorps qui sera utilisé comme outil thérapeutique dans deux modèles précliniques de la maladie d'Alzheimer. Le travail aura une forte composante expérimentale :
- A la fois in vitro : 1) biochimie des protéines : production et purification de nanocorps à partir de E. coli et de cellules de mammifères ; 2) pharmacologie moléculaire pour mesurer l'affinité des nanocorps générés pour le récepteur mGlu3, ainsi que leur efficacité à induire l'activation du récepteur par la mesure de la signalisation du récepteur mGlu3 transfecté dans des cellules HEK293 (mesure d'AMPc et d'inositol-phosphate) avec la plateforme Arpège (IGF, Biocampus) de pharmacologie moléculaire.
- Et in vivo : administration des nanobodies générés dans deux modèles précliniques de la maladie d'Alzheimer, détection dans le cerveau de l'animal par imagerie, et tests de comportement animal.

Le candidat devra avoir de bonnes connaissances en biochimie. En plus des expériences in vitro, le candidat devra posséder, ou acquérir, une formation en expérimentation animale (souris).

• Connaissance en biochimie