Thèse Métabolisme et Vulnérabilité au Stress Chronique Stratégies pour Promouvoir la Résilience H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle Direction de la thèse : Freddy JEANNETEAU ORCID 0000000296062892 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 Les troubles dépressifs majeurs (TDM) constituent une pathologie fréquente et invalidante, dont le diagnostic repose encore sur des évaluations cliniques subjectives, en l'absence de biomarqueurs quantitatifs fiables. Cette limitation entrave la détection précoce, le suivi et l'optimisation des traitements.
Nous posons l'hypothèse que le TDM s'accompagne d'une reprogrammation métabolique cérébrale, caractérisée par une utilisation accrue des lipides au détriment des glucides. Un traitement efficace inverserait ce profil en favorisant la glycolyse.
L'objectif principal est d'identifier des gènes et voies de signalisation associés à la vulnérabilité au TDM et à la résistance thérapeutique. L'objectif secondaire est de tester, dans des modèles précliniques, des stratégies visant à restaurer un métabolisme énergétique cérébral orienté vers les glucides.
Le projet combine approches épigénomiques et métabolomiques afin d'identifier des biomarqueurs reflétant l'état métabolique et les trajectoires pathologiques. Des analyses multi-omiques et statistiques permettront de définir des signatures associées au risque et à la réponse au traitement.
Des modèles murins de stress chronique imprévisible seront utilisés pour distinguer résilience et vulnérabilité, couplés à des approches d'engramme et de pharmacogénétique (DREADD) pour moduler les circuits neuronaux impliqués.
Enfin, une validation translationnelle sera réalisée via la comparaison avec des cohortes humaines. Ce projet vise à identifier des biomarqueurs prédictifs et à améliorer la stratification diagnostique et thérapeutique du TDM. Le trouble dépressif majeur (TDM) est une pathologie fréquente et invalidante, dont le diagnostic repose encore sur des critères cliniques subjectifs, en l'absence de biomarqueurs fiables. Les mécanismes biologiques sous-jacents, notamment le lien entre métabolisme cérébral, vulnérabilité au stress et résistance aux antidépresseurs, restent mal compris. Une meilleure caractérisation de ces processus est essentielle pour améliorer la stratification des patients et optimiser les approches thérapeutiques. Objectif principal
Identifier les gènes, voies de signalisation et signatures multi-omiques associés à la vulnérabilité au trouble dépressif majeur (TDM) et à la résistance aux antidépresseurs, en lien avec des altérations du métabolisme cérébral.
Objectifs spécifiques
1. Caractériser les modifications du métabolisme énergétique cérébral (lipides vs glucides) associées au TDM et à la réponse au traitement.
2. Identifier des biomarqueurs épigénomiques et métabolomiques reflétant l'état métabolique et les trajectoires vers le TDM.
3. Définir des métabotypes associés à la résilience, à la vulnérabilité au stress et à la non-réponse aux traitements.
4. Utiliser des modèles murins de stress chronique pour distinguer les phénotypes résilients et vulnérables à l'aide d'analyses comportementales.
5. Cartographier et manipuler les réseaux neuronaux impliqués (technologie de l'engramme, DREADD) afin d'établir un lien causal entre activité cérébrale et métabolisme.
6. Tester des stratégies visant à restaurer un métabolisme cérébral orienté vers les glucides comme preuve de concept thérapeutique.
7. Intégrer des données multi-omiques par des approches statistiques multivariées afin d'identifier des facteurs de risque et des cibles d'intervention.
8. Valider la pertinence translationnelle des biomarqueurs identifiés par comparaison avec des cohortes humaines (répondeurs vs non-répondeurs aux antidépresseurs).
Finalité
Améliorer la stratification diagnostique et thérapeutique du TDM en identifiant des biomarqueurs prédictifs et de nouvelles cibles métaboliques. Le projet combine des approches multi-omiques (épigénomique, métabolomique) et des analyses statistiques multivariées dans des modèles murins de stress chronique. Les phénotypes de résilience et de vulnérabilité seront définis par des tests comportementaux. Les réseaux neuronaux impliqués seront étudiés et modulés à l'aide des technologies d'engramme et de pharmacogénétique (DREADD) et optogenetique. Les signatures moléculaires identifiées seront comparées à des données issues de cohortes humaines (répondeurs vs non-répondeurs aux antidépresseurs de type psychedeliques : psylocibine).

- Formation solide en neurosciences, biologie moléculaire, génétique ou biochimie.
- Connaissances en métabolisme cellulaire et épigénétique, idéalement avec une expérience en multi-omics.
- Maîtrise des techniques expérimentales sur modèles animaux, notamment rongeurs, et familiarité avec les pratiques d'expérimentation animale.
- Compétences en analyse de données, statistiques et logiciels d'analyse biologique.
- Esprit critique, autonomie, capacité à travailler en équipe et à communiquer clairement les résultats scientifiques.
- Motivation pour les projets translationnels, combinant recherche fondamentale et implications cliniques, et intérêt pour les mécanismes de résilience au stress et de réponse aux antidépresseurs.