Thèse Structure d'Hétéromères de Gpcrs et leur Modulation par les Lipides H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle Direction de la thèse : Anaïs MENNY ORCID 0000000260444119 Début de la thèse : 2027-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 Les GPCRs, famille de plus de 800 récepteurs chez l'humain, sont cruciaux pour la transmission synaptique et la régulation de multiples fonctions cérébrales comme la plasticité, la mémoire ou l'humeur. Leur dysfonctionnement est lié à des troubles neuropsychiatriques, notamment la schizophrénie, où les voies glutamatergique et sérotoninergique sont perturbées. Le complexe formé d'un récepteur au glutamate mGlu2 et un récepteur de la sérotonine 5HT2A est impliqué dans les troubles psychotiques des patients schizophrènes, en faisant une cible prometteuse pour de nouveaux traitements. Parallèlement, des anomalies lipidiques membranaires ont été observées chez les patients schizophrènes, suggérant un lien entre ces anomalies et la pathologie. Cependant, les mécanismes moléculaires par lesquels les lipides modulent la formation, la stabilité et l'activité des hétéromères de GPCRs restent mal compris. Le projet de thèse s'inscrit à l'interface des neurosciences et de la biologie structurale, avec pour objectif de décrypter les mécanismes moléculaires par lesquels les lipides membranaires régulent la structure et la fonction des hétéromères de récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs), en se focalisant sur le complexe mGlu2-5HT2A, une cible thérapeutique majeure pour la schizophrénie.
Ce projet combinera biologie structurale, biochimie et pharmacologie pour : (1) produire et purifier l'hétéromère mGlu2-5HT2A dans des environnements lipidiques natifs (cellules HEK293/insectes, nanodisques) ; (2) résoudre sa structure 3D par cryoEM pour visualiser les sites d'interactions et modulations fonctionnelles au sein du complexe ; (3) étudier l'impact des lipides sur la signalisation des hétéromères via des tests HTRF/FRET.
Ce travail s'appuiera sur des plateformes de pointe (cryoEM, HTRF) et des collaborations internationales (Barcelone, Montpellier). Les résultats pourraient mener à des avancées majeures dans la compréhension de la schizophrénie et au développement de traitements ciblant les interactions lipides-GPCRs.
Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) sont une très large famille de récepteurs (plus de 800 gènes chez l'humain). Le laboratoire s'intéresse particulièrement aux RCPGs présents dans le système nerveux central où ils sont impliqués dans différentes fonctions allant de la plasticité synaptique à la mémoire ou encore l'addiction. De ce fait, ils représentent également d'importantes cibles pharmacologiques.
Les RCPGs fonctionnent principalement comme des unités individuelles (monomères ou dimères obligatoires) mais ils peuvent également s'assembler en complexes plus larges appelés hétéromères (1). Nous nous intéressons particulièrement aux hétéromères entre les RCPGs de la classe C et les RCPGs de la classe A, et notamment l'hétéromère composé du récepteur métabotropique du glutamate mGlu2 et le récepteur à la sérotonine 5HT2A (2). Ces complexes présentent des propriétés biochimiques et pharmacologiques uniques, distinctes de celles de leurs protomères constitutifs (3-4). Par exemple, des études comparant des patients sains et des patients schizophrènes ont démontré que la modulation fonctionnelle au sein de l'hétéromère mGlu2-5HT2A est essentielle au maintien d'un état non psychotique (2).
De plus, de nombreuses études soulignent l'existence de désordres lipidiques dans les troubles psychiatriques, notamment dans la schizophrénie (5). Cependant on ne comprend pas encore par quels mécanismes moléculaires les lipides à la membrane régulent la fonction de ces complexes de RCPGs.
Ainsi, bien qu'ils représentent de nouvelles cibles pharmacologiques prometteuses, notamment pour la schizophrénie dont les besoins en nouveaux traitements sont urgents, les facteurs régissant les interactions au sein d'hétéromères, ainsi que leur rôle précis dans la santé et la maladie, restent mal compris.
L'objectif de cette thèse est de comprendre, à l'échelle moléculaire, comment les hétéromères de RCPGs se modulent entre eux et le rôle que jouent les lipides dans cette modulation, en utilisant des approches de biologie structurale et cryoEM. Biochimie - production et purification de protéines et vésicules cellulaires,
cryoEM - acquisition sur microscope, analyse des données et reconstructions de structures 3D,
culture cellulaire eucaryote (mammifère et insecte),
pharmacologie et tests de signalisation des GPCRs basés sur la technologie HTRF,
senseurs conformationnels des GPCRs basés sur le FRET,
biologie moléculaire.

Le/la candidat/e doit avoir un master en biochimie, biophysique ou apparenté.
Une expérience préalable en production et purification de protéines, particulièrement les protéines membranaires, sera un avantage.
Surtout, le/la candidat/e doit avoir une forte appétence pour le développement méthodologique et la compréhension des mécanismes moléculaires par lesquelles les protéines fonctionnent.
La maitrise de l'anglais est essentielle.