Thèse les Nanobodies Dirigés Contre les Récepteurs du Glutamate Comme Outils Thérapeutiques Innovants pour la Schizophrénie H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle Direction de la thèse : Laurent PREZEAU ORCID 0000000198001084 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 Le projet de thèse a pour but de mieux comprendre la schizophrénie pour mieux soigner les patients. Cette maladie psychiatrique, qui touche 1% de la population mondiale, avec plusieurs degrés de sévérité, se manifeste le plus souvent chez l'adolescent ou le jeune adulte [1,2]. Elle a plusieurs origines, génétique et développementale, et peut même être favorisée par la consommation de drogues récréatives (cannabis). Elle affecte l'apprentissage, la mémoire et le comportement social. Les traitements restent limités et un besoin urgent de nouveaux traitements est attendu [3]. Pour cela, il est important de comprendre les protéines à la surface des neurones, appelées récepteurs qui interviennent dans la maladie. Certains récepteurs liant le glutamate, le neurotransmetteur excitateur principal du système nerveux, et plus particulièrement les récepteurs métabotropiques du glutamate (récepteurs mGlu1-8) [4,5], semblent jouer un rôle majeur dans la schizophrénie [6,7]. Une molécule capable d'activer à la fois les récepteurs mGlu2 et mGlu3 a démontré une efficacité en phase clinique 2 [8], mais elle a échoué en phase clinique 3 en raison d'un manque d'efficacité [9,10]. Cet échec peut s'expliquer par plusieurs raisons, dont l'une est l'absence de spécificité pour mGlu2 par rapport à mGlu3 (87% d'identité de séquences). C'est pourquoi notre équipe a participé au développement de nouveaux agents pharmacologiques, des anticorps simples chaînes de camélidés (nanocorps) pour cibler spécifiquement l'un ou l'autre de ces deux récepteurs mGlu [11]. Récemment, nous avons établi la preuve de concept qu'un nanocorps qui active spécifiquement le récepteur mGlu2 est efficace pour corriger les déficits dans des modèles précliniques de la schizophrénie [12]. L'objectif de cette thèse est de développer des nanocorps qui activent spécifiquement le récepteur mGlu3 qui, contrairement à mGlu2, est présent non seulement au niveau des régions pré-synaptiques des neurones, mais est également abondant dans les cellules de la glie comme les astrocytes où ils jouent un rôle important dans l'inflammation [13]. D'autre part, de nombreuses études ont montré que des modifications génétiques du gène de mGlu3 sont liées à la schizophrénie [14, 15]. Ces éléments font que le récepteur mGlu3 est une cible de choix dans le contexte de la schizophrénie [16], malgré l'absence de ligand capable d'activer spécifiquement ce récepteur.Dans le cadre de ce travail de thèse, trois phases seront mis en oeuvre : 1) le développement d'un nanocorps qui active spécifiquement mGlu3 ; un tel nanocorps a récemment été obtenu par notre laboratoire; 2) l'optimisation du format (monomérique, dimérique, etc.) de ce nanocorps pour obtenir plusieurs anticorps capables de pénétrer dans le cerveau après une administration périphérique ; 3) l'efficacité du nanocorps ,qui entre le plus facilement dans le cerveau, à améliorer les déficits dans deux modèles de la schizophrénie chez la souris, le modèle neurodéveloppemental induit par la phencyclidine (PCP) et le modèle génétique DISC-1, modèles que notre équipe utilise en routine. Le nanocorps mGlu2 récemment développé sera utilisé comme contrôle positif [12].
Notre équipe, dirigée par Dr. Philippe Rondard (IGF), a récemment fait la preuve de concept que les nanocorps peuvent atteindre le cerveau et moduler l'activité des récepteurs mGlu. Ceux qui activent spécifiquement mGlu2 sont capables de restaurer la cognition de souris modèles de la schizophrénie, après une simple injection par voie péritonéale [12]. Trois brevets récents protègent ces nanocorps. Développer des nanocorps activateurs du récepteur mGlu3 et déterminer le format optimal du nanocorps qui sera utilisé comme outils thérapeutique dans deux modèles précliniques de la schizophrénie, le modèle pharmacologique phencyclidine (PCP) et le modèle génétique DISC-1. Le travail aura une forte composante expérimentale :
- A la fois in vitro : 1) biochimie des protéines : production et purification de nanocorps à partir de E. coli et de cellules de mammifères ; 2) pharmacologie moléculaire pour mesurer l'affinité des nanocorps générés pour le récepteur mGlu3, ainsi que leur efficacité à induire l'activation du récepteur par la mesure de la signalisation du récepteur mGlu3 transfecté dans des cellules HEK293 (mesure d'AMPc et d'inositol-phosphate) avec la plateforme Arpège (IGF, Biocampus) de pharmacologie moléculaire.
- Et in vivo : administration des nanobodies générés dans deux modèles murins de la schizophrénie, détection dans le cerveau de l'animal par imagerie, et tests de comportement animal.

Le candidat devra avoir de bonnes connaissances en biochimie. En plus des expériences in vitro, le candidat devra posséder, ou acquérir, une formation en expérimentation animale (souris).