Thèse Inducteurs de Ferroptose Stratégie Adjuvante Afin de Cibler les Cellules Persistantes et Prévenir la Récidive Tumorale dans le Cancer Colorectal avec une Mutation Brafv600e H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle Direction de la thèse : Jean-Marc PASCUSSI ORCID 000000251685383 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 Le cancer colorectal (CRC) est l'un des cancers les plus fréquents et mortels dans le monde, notamment au stade métastatique (mCRC)1. Parmi ceux-ci , la mutation BRAFV600E, présente dans 8 à 15 % des CRC, est associée à un pronostic très défavorable avec une survie globale des patients inférieure à 20 mois2. Ces tumeurs, particulièrement résistantes et agressives sont généralement traitées avec des chimiothérapies puis en seconde ligne avec des inhibiteurs de BRAFV600E (BRAFi) associés avec des inhibiteurs de la voie MEK ou EGFR, mais la survie demeure faible et le taux de récidive encore trop important. Cette fréquente récidive pourrait être expliquée notamment par la présence de cellules persistantes (Persister Cells)3, plus nombreuses dans les tumeurs de patients ayant une mutation BRAFV600E (manuscrit de l'équipe en cours de soumission). Les cellules persistantes jouent un rôle central dans la résistance aux traitements, les récidives et les métastases. La caractérisation de ces cellules aux propriétés uniques est devenue une priorité pour les éliminer et ainsi améliorer la prise en charge thérapeutique des patients atteints de CCR. Il a notamment été récemment suggéré que ces cellules persistantes présentent un métabolisme fortement dépendant du fer, ce qui les rend particulièrement vulnérables à la ferroptose4-6, un processus de mort cellulaire dépendant du fer et caractérisé par l'accumulation de lipides peroxydés. Des résultats obtenus au laboratoire (RNAseq et kinomes) indiquent que les cellules portant la mutation BRAFV660E, résistantes aux chimiothérapies, montrent une ferroptose fortement diminuée, ce qui pourrait participer à leur survie malgré les traitements. Par conséquent, l'exploration des effets d'une induction de la ferroptose en combinaison avec les thérapies actuelles pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients atteints de CRC avec une mutation BRAFV600E, offrant ainsi un espoir pour les patients avec ce type de cancer particulièrement agressif. Contrairement à de nombreux autres métaux, le fer est abondant dans les cellules et joue des rôles essentiels dans la biologie cellulaire. La littérature récente suggère qu'il est impliqué dans des processus métaboliques et épigénétiques permettant à certaines populations de cellules cancéreuses d'échapper aux traitements7. En contrepartie, ces cellules acquièrent une vulnérabilité élevée liée au métabolisme du fer, qui, s'il n'est pas contrôlé peut conduire à la mort cellulaire par ferroptose. Cette sensibilité collatérale des cellules persistantes résistantes aux chimiothérapies, à la ferroptose représenterait un nouveau talon d'Achille permettant de cibler les cellules persistantes4,6,8. Par exemple, dans le cancer du sein et du pancréas il a été montré que les cellules persistantes, sont particulièrement sensibles à des inducteurs de la ferroptose (AM5, Fento-1, RSL3) 6,9 via la séquestration du fer dans les lysosomes. Dans le mélanome, que l'inhibition de BRAF provoquait une transition des cellules de mélanome mutées BRAF en populations très hétérogènes de cellules persistantes, quiescentes, mais caractérisées par une forte vulnérabilité à la ferroptose induite par RSL3, un inhibiteur de GPX4 (enzyme clé de la détoxication des lipides peroxydés)10.
A ce jour, aucune étude n'a proposé de caractériser la ferroptose de manière fonctionnelle dans les cellules persistantes du cancer colorectal, et en particulier ceux portant une mutation BRAFV600E. L'objectif de ce projet est de décrypter la ferroptose et d'évaluer l'impact de son induction dans les cellules persistantes du cancer du côlon portant une mutation BRAFV600E.

Estudiant motivé ayant récemment obtenu un Master II en biologie et/ou cancérologie