Thèse Prévenir la Sénescence Pathologique Liée aux Adn Simple Brin Cytosoliques Ssdna H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IGMM - Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier Direction de la thèse : Nadine LAGUETTE ORCID 0000000180725607 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 La sénescence cellulaire et le phénotype sécrétoire pro-inflammatoire associé (Senescence Associated Secretory Phenotype « SASP ») jouent un rôle central dans le vieillissement et le développement de nombreuses pathologies chroniques, telles que l'obésité, le cancer et les maladies auto-immunes (lupus, interféronopathies de type I par exemple). La synthèse prolongée de molécules pro-inflammatoires dans ces contextes participe à la dérégulation de la réponse immunitaire perturbant ainsi l'homéostasie. L'établissement de la senescence est un processus multifactoriel ciblé thérapeutiquement par des sénolytiques (élimination des cellules sénescentes) ou des sénomorphiques (inhibition de l'activité des cellules sénescentes) ayant montré une certaine efficacité. Cependant ces approches, ciblant des mécanismes généraux, s'accompagnent souvent d'effets secondaires.

Les travaux préliminaires du laboratoire ont mis en évidence un acteur clé du déclenchement de la sénescence : les ADN simple brin cytosoliques (ssDNA). Ces espèces moléculaires sont peu étudiées à ce jour pour leur potentiel à initier des réponses inflammatoires, mais sont présentes dans de nombreuses pathologies inflammatoires tels que les syndromes d'Aicardi Goutières ou de Louis Bar et dans certaines formes de lupus monogéniques. Nous avons démontré que ces molécules sont capables d'induire la sénescence et d'activer le SASP de manière indépendante de cGAS-STING, qui est la voie principale de détection des ADN cytosoliques. Les données obtenues montrent une régulation à la hausse des gènes impliqués dans la senescence (Séquençage de l'ARN), un réseau protéique unique impliqué dans la détection des ssADNs (protéomiques quantitative), l'activation de kinases spécifiques (PamGene kinase assay), et un programme transcriptionnel distinct de ceux observés lors que les cellules sont stimulées par d'autres types d'acides nucléiques. L'identification de cette voie spécifique ouvre la voie à une nouvelle stratégie thérapeutique, plus sûre et plus ciblée.

L'objectif principal de cette thèse sera donc de comprendre les mécanismes moléculaires par lesquels les ssDNA activent la sénescence et le SASP, puis de développer des outils pour neutraliser leur action. Pour cela, 1) nous identifierons d'abord les récepteurs et les voies de signalisation spécifiques impliqués dans la détection des ssDNA, en utilisant des approches de CRISPR et de protéomique. 2) Nous caractériserons également les motifs structuraux des ssDNA responsables de leur activité pro-sénescente. 3) Nous développerons des stratégies pour bloquer en aval la signalisation des ssDNA, en se basant sur des modèles dans les quelles leur génération est spontanée par exemple ayant des déficiences des nucléases comme Trex1. 4) Enfin, nous validerons l'efficacité et la sécurité de ces approches dans des modèles murins de pathologies inflammatoires, en nous assurant que la réponse immunitaire protectrice reste intacte.Ce projet se distingue par son approche innovante, centrée sur une cible jusqu'ici négligée mais cruciale dans la régulation de la sénescence. Les résultats attendus pourraient mener à une nouvelle classe de sénomorphiques, capables de réduire l'inflammation chronique et les effets délétères du vieillissement, tout en préservant les mécanismes de défense immunitaire. À plus long terme, cette recherche pourrait avoir un impact majeur sur la prise en charge de maladies liées à l'âge et à l'inflammation, réduisant ainsi le fardeau socio-économique associé à ces pathologies. Le laboratoire 'Bases Moléculaires de la sénescence' s'intéresse aux mécanismes moléculaires régissant l'initiation, la propagation et la terminaison de la signalisation inflammatoire dans des contextes physiopathologiques.
Dans ce contexte, le laboratoire développe un axe de recherche autour des ADNs simple brins et leur potentiel immunogénique. Ce projet s'inscrit dans les travaux en cours et mettra en oeuvre des techniques de biologie moléculaire, cellulaire et de biochimie ainsi que du phénotypage in vivo.

Master 2 ou Equivalent. Le candidat sera motivé et organisé. Des connaissances en immunologie et de l'expérience en biochimie et en biologie moléculaire seraient appréciées.