Thèse Identification de Meqtl Methylation Quantitative Trait Loci Associés aux Sites Cpg Différentiellement Méthylés dans la Mucoviscidose Vers une Meilleure Compréhension des Mécanismes Moléculai H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : PhyMedExp - Physiologie et Médecine Expérimentale du Coeur et des Muscles Direction de la thèse : Albertina DE SARIO ORCID 0000000299971645 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 La mucoviscidose est une maladie génétique rare causée par des mutations du gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Les patients atteints présentent une forte variabilité clinique, influencée à la fois par des facteurs génétiques et non héréditaires, dont les contributions relatives restent à élucider [Cutting, 2014]. Bien que les facteurs génétiques (variants de CFTR et loci modificateurs) aient été largement étudiés, les déterminants non héréditaires de cette variabilité demeurent mal compris.
Notre hypothèse postule que des modifications épigénétiques - en particulier la méthylation de l'ADN - jouent un rôle clé dans cette variabilité. Nos travaux antérieurs confirment cette piste : nous avons démontré que la méthylation de l'ADN est altérée chez les patients atteints de mucoviscidose, et que ses niveaux corrèlent avec des traits cliniques pertinents [Magalhães et al., 2018 ; Pineau et al., 2021 ; Tost et al., 2025 ; Valdés et al., en préparation].
Dans la population générale, la méthylation de l'ADN est principalement modulée par l'environnement, mais aussi par des facteurs héréditaires ou leur interaction. Ainsi, dans 10 à 20 % des dinucléotides CpG les niveaux de méthylation sont associés à des polymorphismes génétiques, appelés MeQTL (methylation quantitative trait loci) [Gaunt et al., 2016 ; Villicana & Bell, 2021].
Ce projet vise à identifier les sites CpG différentiellement méthylés dans la mucoviscidose sous contrôle génétique. En distinguant les modifications épigénétiques dynamiques (modulées par l'environnement) de celles contrôlées par des variants nucléotidiques (plus stables), nous espérons :
- Mettre en évidence des loci et/ou gènes associés à des traits cliniques de la maladie,
- Comprendre comment leur régulation épigénétique est influencée par des déterminants génétiques.
Cette thèse s'adresse à des étudiant(e)s intéressé(e)s par la génomique fonctionnelle, avec des compétences en programmation (R et/ou Python).

Références
1. Cutting GR. Cystic fibrosis genetics: from molecular understanding to clinical application. Nat. Rev. Genet. 2015;16, 45-56. doi: 10.1038/nrg3849.
2. Gaunt TR, Shihab HA, et al.,Systematic identification of genetic influences on methylation across the human life course. Genome Biol. 2016 Mar 31;17:61. doi: 10.1186/s13059-016-0926-z. PMID: 27036880
3. Magalhães M, Rivals I, et al. DNA methylation at modifier genes of lung disease severity is altered in cystic fibrosis. Clin Epigenetics. 2017;9:19. doi: 10.1186/s13148-016-0300-8. eCollection 2017.
4. Magalhães M, Tost J, et al. Dynamic changes of DNA methylation and lung disease in cystic fibrosis: lessons from a monogenic disease. Epigenomics. 2018; doi: 10.2217/epi-2018-0005.
5. Pineau F, Caimmi D, et al., DNA Methylation at ATP11A cg11702988 Is a Biomarker of Lung Disease Severity in Cystic Fibrosis: A Longitudinal Study. Genes (Basel). 2021 Mar 19;12(3):441. doi: 10.3390/genes12030441. PMID: 33808877
6. Tost J, Caimmi D, et al., DNA methylation predicts lung function and pulmonary exacerbation in sputum samples from patients with cystic fibrosis. Clin Epigenetics. 2025 Dec 5;18(1):10. doi: 10.1186/s13148-025-02032-6.
7. Villicaña S, Bell JT. Genetic impacts on DNA methylation: research findings and future perspectives. Genome Biol. 2021 Apr 30;22(1):127. doi: 10.1186/s13059-021-02347-6. PMID: 33931130
Recherche fondamentale réalisée à partir de données moléculaires générées sur des cohortes de patients et sujets sains.
Collaboration étroite avec le milieu hospitalier et participation des malades. Déterminer l'impact de la méthylation de l'ADN sur la variabilité phénotypique de patients atteints de maladies respiratoires chroniques. - Analyses bioinformatiques et statistiques de données genome-wide générées par l'équipe ou par ses collaborateurs (EWAS, GWAS, RNAseq).
- Consultation de bases de données (EPIGEN MeQTL (https://epicmeqtl.kcl.ac.uk/), mQTLdb (http://www.mqtldb.org/), Gtex (https://gtexportal.org/home/).
- Tests fonctionnels dans des cellules humaines en culture.

Master ou diplôme reconnu équivalent Bac +5
Des connaissances en bioinformatique et programmation (R et/ou Python) seront nécessaires
Biologie moléculaire
Esprit d'équipe