Thèse Ciblage Spécifique des Lymphocytes t Pathogènes dans l'Auto-Immunité H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IRMB - Cellule souches, plasticité cellulaire, régénération tissulaire et immunothérapie des maladies inflammatoires Direction de la thèse : Javier HERNANDEZ ORCID 0000000272187519 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 Dans le diabète de type 1, les lymphocytes T ciblent et progressivement détruisent les cellules bêta productrices d'insuline du pancréas. La destruction immunitaire des cellules bêta implique à la fois les cellules T CD8+ et CD4+. La rencontre des cellules T potentiellement autoréactives avec des auto-antigènes des cellules bêta se produit dans les ganglions lymphatiques drainant du pancréas et est médiée par les cellules présentatrices d'antigène. Là, chez les individus normaux dans des conditions non-inflammatoires, les cellules T sont rendues tolérantes. Toutefois, lorsque les mécanismes de tolérance échouent, cette rencontre conduit à l'activation des cellules T. Puis, les cellules T activées sont capables de migrer vers le pancréas et de provoquer la destruction des cellules bêta entrainant l'auto-immunité. En effet, nous avons montré que des cellules T CD8+ et CD4+ spécifiques des cellules bêta ont besoin de coopérer pour briser la tolérance au soi et induire l'auto-immunité dans un modèle de souris transgénique (Le Saout et al. PNAS 2008; Espinosa et al., Front. Immunol. 2017 et 2018 ; Akhter et al. S.T.R.&T. 2022 and 2024). De plus, en utilisant la microscopie à 2 photons, nous avons déchiffré les mécanismes par lesquels ces types de cellules interagissent dans le pancréas pour maintenir la fonction des cellules effectrices ainsi que les signaux qui régulent leur motilité vers leurs cellules bêta cibles.
L'objectif principal de ce projet est de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant spécifiquement les lymphocytes T pathogènes impliqués dans les maladies auto-immunes afin d'enrayer leur progression. Pour ce faire, nous utiliserons un modèle murin transgénique d'auto-immunité et des technologies de pointe. Les résultats obtenus seront ensuite appliqués à la pathologie humaine.
Currently, there is no cure for Type 1 diabetes and only one disease-modifying biological immunotherapy, an anti-CD3 modified monoclonal antibody, that has been recently approved. In Type 1 Diabetes, T lymphocytes target and progressively destroy the *****-producing beta cells of the pancreas. Immune destruction of beta cells involves both CD8+ and CD4+ T cells. Encounter of potentially autoreactive T cells with beta cell self-antigens occurs in the draining lymph nodes of the pancreas and is mediated by antigen presenting cells. There, in normal individuals under non-inflammatory conditions, T cells are tolerized through antigen cross-presentation and suppression by regulatory T cells. However, when the mechanisms of tolerance fail, this encounter leads to the activation of T cells. Then, activated T cells are able to migrate to the pancreas and induce beta cell destruction resulting in overt autoimmunity. Indeed, we have recently shown that beta cell-specific memory CD8+ and CD4+ T cells need to cooperate to break self-tolerance and induce autoimmunity in a transgenic mouse model. Furthermore, utilizing 2-photon microscopy, we deciphered the mechanisms via which these cell types interact in pancreas to maintain effector cell function as well as the cues that regulate their motility towards their target beta cells. (Le Saout et al. PNAS 2008 and PLoS One 2010; Espinosa et al. PLoS One 2015, Front. Immunol. 2017 et 2018). Thus, we have identified cells and pathways as target for new immunotherapeutic strategies in Type 1 diabetes (Akhter et al. Stem Cell Res Ther. 2022 and 2024).

Étudiant avec un Master 2 en sciences biologiques. Solide connaissance en immunologie et en anglais.