Thèse Étude d'Un Nouveau Dialogue Entre les Voies P53 et Hippo dans les Cancers H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IRCM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier Direction de la thèse : Pierre SENESSE ORCID 0000000335422898 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 La voie de signalisation Hippo et la voie de signalisation p53 sont deux voies majeures suppresseurs de tumeurs qui jouent des rôles essentiels dans le contrôle de la prolifération cellulaire, l'homéostasie tissulaire et les réponses au stress. Leur dérégulation est fréquemment observée lors du développement des cancers et de la progression métastatique. La voie Hippo régule les co-activateurs transcriptionnels terminaux YAP et TAZ, qui s'associent aux facteurs de transcription TEAD pour activer des programmes d'expression génique impliqués dans la croissance tissulaire, la survie cellulaire, etc. En parallèle, p53 agit comme un facteur de transcription central sensible au stress, qui préserve l'intégrité génomique en induisant l'arrêt du cycle cellulaire, la sénescence ou l'apoptose, par exemple en réponse à des dommages à l'ADN.
Bien que traditionnellement étudiées comme des cascades de signalisation indépendantes, des données croissantes indiquent que les voies Hippo et p53 pourraient être interconnectées. Des interactions précédemment décrites incluent la modulation de l'apoptose dépendante de p73 par YAP et la régulation de la stabilité de p53 par des kinases en amont de la voie Hippo. Cependant, l'étendue complète et la pertinence physiologique de ce dialogue restent encore mal comprises.
Nos travaux récents (publiés en 2024) ont révélé que les réponses transcriptionnelles précoces aux dommages à l'ADN induits par l'oxaliplatine impliquent non seulement des gènes cibles canoniques de p53, mais également des éléments régulateurs enrichis en motifs de liaison pour TEAD. Ces résultats suggèrent que les facteurs de transcription TEAD pourraient coopérer avec p53 pour réguler un programme spécifique d'expression génique lors du stress génotoxique.
L'objectif principal de ce projet de thèse est de caractériser la signification fonctionnelle et biologique de la coopération entre TEAD et p53. Nous chercherons à déterminer si p53 et TEAD co-régulent des sous-ensembles spécifiques de gènes, en particulier dans des conditions de stress (comme les dommages à l'ADN), et à définir comment ils influencent mutuellement leurs activités transcriptionnelles. En combinant des analyses à l'échelle du génome et des études fonctionnelles dans des modèles cellulaires de cancer, nous examinerons comment la modulation d'une voie impacte l'activité de l'autre et évaluerons les conséquences sur les décisions de destinée cellulaire telles que l'arrêt de croissance, la sénescence ou l'apoptose. Nous étudierons également l'interactome de p53 et de TEAD (par spectrométrie de masse ou BioID) afin d'identifier d'éventuels facteurs communs pouvant relier leurs complexes transcriptionnels respectifs.
Dans l'ensemble, ce projet vise à définir un nouveau noeud de régulation à l'intersection de deux voies majeures de suppression tumorale. En caractérisant comment p53 et TEAD coopèrent ou s'antagonisent dans les cellules cancéreuses, ce travail pourrait contribuer à une meilleure compréhension mécanistique de la suppression tumorale et ouvrir de nouvelles perspectives pour des thérapies anticancéreuses ciblées.
The lab has identified a new molecular interaction between the Hippo and P53 tumour-suppressive pathways during oxaliplatin resistance which needs to be characterised molecularly and functionally.
Most of the tools such as Crispr KO lines for different actors of the pathways, as well as tools for biochemical approches have already been generated. -Identify the molecular partners responsible for the cross-talk between Hippo and P53 pathways
- Characterize the genome-wide effects of this cross-talk on each pathway transcriptional outcome
- Study functionally the impact on chemotherapy resistance (mainly oxaliplatin) Biochemistry and Mass spectrometry to identify the interactions between P53 and the Hippo pathway
RNA-Seq and ChIP-Seq to describe the impact of the interaction with Hippo on P53 activity and binding to DNA
Cell biology and mouse pre-clinical models to evaluate the cellular eects of the cross talks

Master 2 en biologie
Le candidat sera motivé, avec un fort esprit d'équipe et désireux d'apprendre. La curiosité, l'enthousiasme et la rigueur sont bienvenus.
N'hésitez pas à venir visiter le laboratoire et discuter avec l'équipe du projet proposé