Thèse Cibler la Mitochondrie des Cellules Souches Tumorales par des Dérivés de la Streptomycine une Stratégie Innovante pour Inhiber la Progression Métastatique H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IRCM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier Direction de la thèse : Françoise MACARI-FINE ORCID 0000000189421845 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 La dissémination métastatique constitue la principale cause de mortalité par cancer et reste un défi thérapeutique majeur (1). Elle est principalement due à une sous-population de cellules initiatrices de tumeurs (TIC), également appelées cellules souches cancéreuses. Ces cellules, caractérisées par une plasticité métabolique élevée, échappent aux thérapies conventionnelles et sont responsables de la récidive tumorale et de la colonisation des organes distants (2). Il est donc crucial d'identifier et de valider de nouvelles stratégies ciblant sélectivement les TIC pour prévenir efficacement la progression métastatique et améliorer le pronostic à long terme des patients atteints de cancer (3,4).
Les stratégies actuelles contre les TICs - comme les thérapies immunitaires ou les stratégies basées sur des marqueurs de surface (CD44, CD133) - sont limitées leur manque de spécificité, de leur toxicité pour les cellules saines, ou de la plasticité et de l'hétérogénéité des TICs (4). Une alternative prometteuse consiste à exploiter leurs vulnérabilités métaboliques, notamment leur plasticité énergétique (glycolyse, OXPHOS, glutaminolyse), qui leur permet de résister aux traitements ou exploitant des mécanismes comme la ferroptose (une mort cellulaire dépendante du fer et des ROS). Des travaux récents ont ainsi montré que des petites molécules peuvent déclencher sélectivement la ferroptose en perturbant l'homéostasie redox mitochondriale, soulignant le rôle central de la mitochondrie dans la survie des TICs (5). Le métabolisme mitochondrial émerge donc comme une cible thérapeutique majeure pour éradiquer les TICs, intégrant à la fois leur dépendance énergétique et leur sensibilité aux mécanismes de mort cellulaire.
Nous avons récemment démontré que la streptomycine (SM) élimine sélectivement les TICs issues de cancers colorectaux et d'autres tumeurs solides via une forme originale de mort cellulaire, dépendante du fer et des espèces réactives de l'oxygène (ROS), induisant une inhibition de COX1 conduisant à un dysfonctionnement mitochondrial (6). Ce mécanisme est distinct de la ferroptose classique et présente une forte sélectivité, épargnant les cellules tumorales différenciées et les cellules saines. Cependant, les effets secondaires connus de la SM (principalement l'ototoxicité et plus rarement, la néphrotoxicité) limitent son potentiel de repositionnement direct en oncologie. Pour contourner ces limites, en collaboration avec de Maria Duca, spécialiste de la chimie des antibiotiques (ICN, Nice), nous avons conçu une nouvelle génération de dérivés de la SM, plus puissants et présentant une toxicité réduite. L'un de ces composés a déjà donné des résultats prometteurs : il inhibe la formation de sphères tumorales et induit efficacement la mort des TICs par production de ROS. Notre projet vise maintenant à identifier les cibles intracellulaires de la SM et de ses analogues et à optimiser ces molécules afin d'ouvrir la voie à une nouvelle génération de traitements ciblant les métastases.
Le projet est séparé en 3 axes :
1. Identifier les cibles intracellulaires de la SM et de ses analogues à l'aide de sondes photoactivables combinées à des approches protéomiques et transcriptomiques ;
2. Evaluer l'efficacité des dérivés de streptomycine in vitro (formation de tumorsphères tumorales, induction de mort cellulaire via les ROS dans les TIC ; dépendance au fer et altération de l'OXPHOS) ainsi que la perte de leur activité antibiotique.
3. Evaluer leur efficacité antimétastatique in vivo ainsi que leur innocuité.En mettant en évidence une vulnérabilité mitochondriale spécifique des TICs, ce projet ouvre la voie à une stratégie thérapeutique innovante visant à prévenir les métastases et limiter les rechutes tumorales.
Malgré les avancées thérapeutiques, la dissémination métastatique reste la principale cause de mortalité par cancer, car les traitements actuels ciblent principalement les cellules tumorales prolifératives, épargnant les cellules initiatrices de tumeurs (TICs). Ces dernières, responsables des rechutes et de la colonisation d'organes distants, échappent aux thérapies grâce à leur plasticité métabolique, leur hétérogénéité et leur capacité à contourner les inhibiteurs ciblés. Bien que des stratégies émergentes - comme les inhibiteurs métaboliques combinés, les thérapies immunitaires ou les approches computationnelles - montrent un potentiel préclinique, elles restent limitées par leur toxicité systémique ou leur manque de spécificité pour les TICs. Les stratégies basées sur des marqueurs de surface (comme CD44 ou CD133) se heurtent à leur manque de spécificité et à l'hétérogénéité des TICs. En revanche, cibler la vulnérabilité fonctionnelle des TICs, notamment leur métabolisme mitochondrial, émerge comme une piste prometteuse. Des approches combinant des inhibiteurs métaboliques (glycolyse, OXPHOS, glutaminolyse) ou induisant la ferroptose (une mort cellulaire dépendante du fer et des ROS) montrent un potentiel préclinique pour éradiquer les TICs.
Nous avons montré que la streptomycine, un antibiotique repositionné, élimine sélectivement ces cellules en inhibant COX1 et en provoquant un effondrement de l'OXPHOS, déclenchant une production de ROS dépendante du fer, distincte de la ferroptose classique. Ce mécanisme, indépendant du type de cancer, offre une opportunité thérapeutique inédite. Notre projet vise à optimiser des dérivés de la streptomycine - dépourvus d'activité antibiotique mais conservant leur efficacité anti-TICs - pour une validation préclinique in vivo, en vue d'une future application clinique ciblant spécifiquement les métastases. À terme, cette approche pourrait non seulement fournir une nouvelle classe de traitements anti-métastatiques, mais aussi éclairer les mécanismes fondamentaux du stress oxydatif dans les TICs.
Ce projet vise à élucider les cibles moléculaires de la streptomycine et de ses dérivés dans les cellules souches cancéreuses (TICs) afin de comprendre leur mécanisme d'action sélectif. Il vise à valider le potentiel thérapeutique in vitro et in vivo (innocuité et efficacité anti-métastatique) de dérivés de la Streptomycine optimisés pour en améliorer l'efficacité anti-TICs tout en réduisant la toxicité, ouvrant ainsi la voie à une nouvelle classe de traitements ciblant spécifiquement les métastases et les rechutes tumorales. -Utilisation de sondes photoactivables : isolement des complexes à l'aide de billes magnétiques de streptavidine et analyse par séquençage d'ARN (MGX) et/ou protéomiques (PPC).
- Localisation subcellulaire des complexes évalué par microscopie confocale
-Dérivés de la SM : tests fonctionnels in vitro (formation de sphères, résistance aux traitements, activité métabolique...) et in vivo (évaluation de formation de métastases : modèle d'injection intraspénique, ELDA in vivo..)
- Ribo-sequencing pour l'étude les conséquences fonctionnelles sur la traduction mitochondriale

- Biologie moléculaire (extraction d'ARN, purification)
- Biologie cellulaire (culture cellulaire, transfection, WB, ...)
- Des connaissances en chimie thérapeutique, en Protéomique et transcriptomique (spectrométrie de masse, RNA-seq) pour identifier les cibles de la SM seraient un plus
- Compétences transversales et gestion de projet : Capacité à travailler à l'interface entre biologie, chimie et clinique, avec des équipes aux expertises complémentaires. Autonomie, rigueur, esprit d'équipe