Thèse Régulation Dynamique des Condensats Transcriptionnels par les Arn Non Codants Dérivés des Enhancers et des Promoteurs dans les États Transcriptionnels Inflammatoires H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IGH - Institut de Génétique Humaine Direction de la thèse : Rosemary KIERNAN ORCID 0000000166450686 Début de la thèse : 2026-10-01 Les maladies inflammatoires chroniques représentent un défi majeur pour la société et la santé publique à l'échelle mondiale. Leur incidence a fortement augmenté au cours des dernières décennies, en parallèle des changements environnementaux, alimentaires et liés au mode de vie. L'exposition à long terme aux polluants, aux déséquilibres alimentaires et à des stimuli inflammatoires faibles mais répétés est désormais reconnue comme un facteur majeur de l'activation immunitaire soutenue. Ces conditions sont associées à des altérations persistantes des programmes d'expression génique dans les cellules immunitaires innées, en particulier les macrophages, qui maintiennent des états transcriptionnels inflammatoires longtemps après le stimulus initial.
Au niveau cellulaire, les réponses inflammatoires durables ne peuvent pas être entièrement expliquées par les seules voies de signalisation transitoires, ce qui suggère l'existence de mécanismes régulateurs stables ou semi-stables agissant au niveau de la transcription et de l'organisation nucléaire. Des avancées récentes ont montré que la transcription est spatialement organisée dans le noyau via la formation de condensats biomoléculaires dynamiques, qui concentrent les facteurs de transcription, les coactivateurs et l'ARN polymérase II aux régions régulatrices actives. Ces condensats sont de plus en plus considérés comme des régulateurs clés de la robustesse et de la réactivité transcriptionnelles, bien que les mécanismes contrôlant leur formation, leur stabilité et leur adaptabilité restent encore mal compris.
Une caractéristique essentielle des régions régulatrices actives est la production locale d'ARN non codants de courte durée de vie, notamment les enhancer RNAs (eRNAs) et les promoteur upstream transcripts (PROMPTs). Ces ARN sont produits à proximité spatiale et temporelle des condensats transcriptionnels et restent confinés au noyau. Des données récentes indiquent qu'ils peuvent influencer activement le comportement des condensats via des effets dépendant de leur concentration, des caractéristiques encodées dans leur séquence et des interactions ARN-protéines, les positionnant comme des régulateurs dynamiques de l'organisation nucléaire plutôt que comme de simples sous-produits de la transcription.
Ce projet doctoral vise à élucider comment les ARN non codants dérivés des enhancers et des promoteurs régulent dynamiquement les condensats transcriptionnels, et comment ces mécanismes contribuent à la persistance des états transcriptionnels inflammatoires. Le projet combinera des perturbations expérimentales précises des niveaux d'ARN nucléaire, l'imagerie quantitative de la dynamique des condensats, et le séquençage ARN à lecture longue afin de caractériser la longueur, la structure et les modifications des ARN.
En intégrant des approches expérimentales complémentaires, ce travail vise à établir un cadre mécanistique reliant la biologie des ARN, l'organisation nucléaire et l'inflammation persistante. Au-delà du contexte inflammatoire, le projet ambitionne de révéler des principes généraux par lesquels les signaux environnementaux et métaboliques modulent la régulation génique à long terme via l'organisation physique du noyau, offrant un éclairage sur les interactions entre ARN, chromatine et condensats transcriptionnels. Ce projet sera mené en parallèle avec un projet de modélisation complémentaire, permettant un échange continu entre résultats expérimentaux et cadres théoriques.
Les maladies inflammatoires chroniques constituent un défi majeur pour la société et la biomédecine, en raison de l'exposition prolongée à des facteurs environnementaux, alimentaires et liés au mode de vie, ainsi que d'expositions inflammatoires répétées. Ces pathologies se caractérisent par des programmes de transcription persistants, notamment dans les cellules immunitaires innées comme les macrophages. Les mécanismes qui stabilisent ces états transcriptionnels durables restent largement inconnus.
Des études récentes ont montré que la transcription est organisée spatialement dans le noyau via des condensats biomoléculaires, qui concentrent RNAPII, facteurs de transcription et coactivateurs aux régions régulatrices actives, y compris les enhancers et super-enhancers. Les propriétés physiques de ces condensats influencent l'efficacité, la réactivité et la stabilité transcriptionnelle. Les ARN non codants produits localement, tels que les eRNAs et PROMPTs, jouent un rôle clé en modulant la dynamique et l'organisation de ces condensats, faisant d'eux des régulateurs actifs plutôt que de simples sous-produits transcriptionnels. Le projet doctoral miroir vise à élucider comment les ARN non codants dérivés d'enhancers et de promoteurs régulent l'organisation et la dynamique des condensats transcriptionnels, et comment cette régulation contribue à la persistance des états transcriptionnels associés à l'inflammation chronique. L'hypothèse centrale est que les ARN nucléaires agissent comme des paramètres modulables contrôlant le comportement des condensats et permettant la mémoire transcriptionnelle à long terme. Perturbation contrôlée de la production et de la dégradation des ARN nucléaires dans des modèles macrophagiques. Analyse de la transcription nascente et imagerie quantitative des condensats pour mesurer leur taille, nombre, distribution et dynamique. Techniques utilisées : TT-seq, imagerie confocale et de super-résolution, FRAP, et marquage de protéines clés.

Nous recherchons un(e) candidat(e) très motivé(e) et curieux(se), ayant un fort intérêt pour la régulation génique, la biologie de l'ARN et l'organisation nucléaire. Les candidat(e)s doivent avoir une solide formation en biologie moléculaire et cellulaire, biochimie ou dans un domaine connexe.
Une expérience préalable dans des techniques telles que la culture cellulaire, la biologie de l'ARN, les approches à l'échelle du génome ou la microscopie de fluorescence sera considérée comme un atout, mais n'est pas indispensable. Une forte motivation pour acquérir de nouvelles méthodes et s'engager dans des approches expérimentales avancées est attendue.
Le projet s'inscrit dans un environnement hautement interdisciplinaire, en interaction étroite avec une équipe de physique théorique. Les candidat(e)s doivent donc être motivé(e)s par le travail à l'interface entre biologie et physique, et ouvert(e)s à des approches conceptuelles et quantitatives.
Le/la candidat(e) retenu(e) devra faire preuve de :
- Solides compétences analytiques et en résolution de problèmes
- Capacité à travailler à la fois de manière autonome et en équipe
- Curiosité, rigueur et motivation pour la recherche interdisciplinaire
- Bonnes compétences en communication en anglais

Candidatures en ligne jusqu'au 06 mai 2026 : https://idil.edu.umontpellier.fr/candidatures-phd-contrats-doctoraux-en-miroir-idil-2026/