Thèse Evaluation de l'Impact de la Nutrition sur le Métabolisme et Prolifération - Persistance des Cellules t par Analyse Clonotypique du Tcr chez les Patients et dans les Modèles Murins. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : IGH - Institut de Génétique Humaine
Direction de la thèse : Sofia KOSSIDA ORCID 0000000324820022
Début de la thèse : 2026-09-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

Les thérapies à base de cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) ont révolutionné le traitement des cancers hématologiques, mais les réponses des patients varient considérablement, en partie en raison des différences de prolifération et de fonction des cellules T, influencées par l'état nutritionnel et le métabolisme. Des données préliminaires issues de patients atteints de DLBCLtraités par CAR-T révèlent l'existence de groupes métaboliques corrélés à l'expansion des cellules CAR-T, ce qui suggère que la disponibilité des nutriments influe sur l'efficacité du traitement. L'objectif du projet est de caractériser, à l'échelle unicellulaire, la diversité et la dynamique clonale du répertoire TCR, complété par le scRNA-seq afin de décrire les états cellulaires des lymphocytes T. Plus spécifiquement, il vise à relier clonotypes, états fonctionnels et paramètres nutritionnels/métaboliques afin d'identifier des signatures associées à la réponse ou à la non-réponse aux CAR-T, tout en développant un pipeline standardisé et reproductible conforme aux standards IMGT®. Le resulta attendus d'identifier des clonotypes dominants/publics, des biais d'utilisation des gènes V/J et des caractéristiques CDR3, ainsi que des états fonctionnels associés, afin de mettre en évidence des signatures liées à la réponse aux CAR-T. Des analyses différentielles au sein d'un même clonotype permettront d'identifier des signatures de persistance/épuisement et de les relier aux paramètres nutritionnels et métaboliques. Un pipeline bioinformatique reproductible sera développé, facilitant l'analyse robuste des données et la publication des résultats. Ce projet combine des approches translationnelles et computationnelles pour mieux comprendre les mécanismes de réponse aux CAR-T et identifier de potentiels biomarqueurs.

Les thérapies par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) constituent une avancée majeure de l'immunothérapie moderne et ont profondément transformé la prise en charge de plusieurs cancers hématologiques. Toutefois, malgré des taux de réponse élevés, une forte variabilité interindividuelle est observée en termes d'efficacité thérapeutique et de toxicités sévères, soulignant la nécessité de mieux comprendre les mécanismes immunologiques sous-jacents (1). Par ailleurs, la littérature suggère que l'état nutritionnel et la disponibilité en nutriments constituent des déterminants importants de l'expansion et de la fonctionnalité des cellules T, et pourraient contribuer à la variabilité de réponse observée en clinique (2). Selon les données montrées dans le projet global avec de patients de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) traités par CAR-T, l'analyse de dynamiques de métabolites plasmatiques a identifié trois clusters de patients, dont un profil associé à une stabilité ou une augmentation des acides aminés associée à une diminution des acides gras. De manière notable, ce cluster est associé à une expansion accrue des CAR-T CD8+, suggérant un lien entre disponibilité en nutriments circulants et efficacité biologique du traitement. Dans ce contexte, le séquençage des récepteurs des lymphocytes T (TCR) constitue un levier central pour décrypter les mécanismes de réponse, de résistance et de persistance des effets thérapeutiques. Le séquençage du TCR à cellule unique (scTCRseq) permet une caractérisation fine de l'architecture clonale du compartiment T, incluant l'identification simultanée des chaînes TCR et TCR, la reconstruction des paires fonctionnelles / et l'analyse de la dynamique clonale à l'échelle unicellulaire, offrant un avantage majeur par rapport aux approches bulk (3). L'annotation et l'analyse des réarrangements TCR s'appuieront sur les référentiels et outils IMGT® (4) afin de garantir une approche standardisée et reproductible. Afin d'étayer ces observations et de relier les profils métaboliques à la réponse immune, une analyse transcriptomique à cellule unique (scRNA-seq) a été réalisée sur des cellules T CAR positives et négatives (4 à 5 patients par clusters). Les analyses transcriptomiques préliminaires indiquent des profils distincts, avec notamment un enrichissement en lymphocytes T régulateurs (Treg) dans les clusters 2 et 3, associés à une réponse clinique faible ou nulle. Le coeur du projet consistera à analyser les dynamiques clonales par scTCR-seq et à intégrer ces données aux informations cliniques, métaboliques et transcriptomiques (scRNA-seq), afin de déterminer des signatures associées à la réponse thérapeutique.

·Formation en bioinformatique, biologie computationnelle, génomique ou immunogénétique
·Connaissances en analyse de données NGS
·Compétences en programmation (Bash, R et/ou Python)
·Connaissance des bases de données et outils IMGT® pour l'annotation des TCR.
·Intérêt pour l'immunogénétique, et la recherche translationnelle
·Capacité à travailler de manière autonome et à collaborer efficacement au sein d'équipes interdisciplinaires internationales
·Solides compétences organisationnelles et analytiques
·Bonne maîtrise de l'anglais, à l'écrit comme à l'oral