Thèse Physique Statistique des Condensats Transcriptionnels Nucléaires Modèles Numériques et Analytiques pour Étudier l'Assemblage la Dynamique et la Régulation des Condensats Via les Flux d'Arn. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : I2S - Information, Structures, Systèmes Laboratoire de recherche : L2C - Laboratoire Charles Coulomb Direction de la thèse : Andrea PARMEGGIANI ORCID 0000000330254266 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-06T23:59:59 Les maladies inflammatoires chroniques représentent un défi croissant pour la société et la santé publique à l'échelle mondiale. Leur incidence a fortement augmenté ces dernières décennies, en lien avec des facteurs environnementaux, alimentaires et liés au mode de vie. L'exposition prolongée à des polluants, des déséquilibres alimentaires et des stimulations inflammatoires faibles et répétées est désormais reconnue comme un facteur majeur d'activation immunitaire soutenue. Ces conditions sont associées à des altérations persistantes des programmes d'expression génique dans les cellules immunitaires innées, notamment les macrophages, qui maintiennent des états transcriptionnels inflammatoires longtemps après le stimulus initial.

Au niveau cellulaire, ces réponses inflammatoires durables ne peuvent pas être expliquées uniquement par des voies de signalisation transitoires, mais reposent sur des mécanismes régulateurs stables ou semi-stables opérant au niveau de la transcription et de l'organisation nucléaire.
Des avancées récentes ont révélé que la transcription est spatialement organisée dans le noyau via des condensats biomoléculaires dynamiques, qui concentrent facteurs de transcription, coactivateurs et ARN polymérase II sur les régions régulatrices actives. Ces condensats sont de plus en plus considérés comme des régulateurs clés de la robustesse et de la réactivité transcriptionnelle, bien que les mécanismes contrôlant leur formation, stabilité et adaptabilité restent peu compris.

Une caractéristique majeure des régions régulatrices actives est la production locale d'ARN non codants à courte durée de vie, tels que les RNA amplificateurs (enhancer RNAs - eRNAs) et les PROMPTs. Ces ARN, produits à proximité spatiale et temporelle des condensats transcriptionnels, restent confinés au noyau et peuvent influencer activement le comportement des condensats via des effets dépendants de la concentration, des caractéristiques séquentielles et des interactions ARN-protéines, se positionnant comme des régulateurs dynamiques de l'organisation nucléaire plutôt que comme de simples sous-produits de transcription.
Ce projet doctoral en miroir constitue une nouvelle collaboration entre deux équipes, l'une en biologie expérimentale (IGH) et l'autre en physique théorique (L2C). Il vise à élucider comment les ARN non codants dérivés des amplificateurs et des promoteurs régulent dynamiquement les condensats transcriptionnels et contribuent à la persistance des états transcriptionnels inflammatoires. Le projet combine des perturbations expérimentales précises des niveaux d'ARN nucléaire, l'imagerie quantitative de la dynamique des condensats, et le séquençage ARN longue lecture pour caractériser la longueur, la structure et les modifications des ARN. En parallèle, un projet miroir orienté physique-mathématique modélisera comment la concentration, les caractéristiques de séquence et la longueur des ARN influencent la formation et la stabilité des condensats, fournissant un cadre interconnecté reliant observations moléculaires et principes physiques.

En intégrant biologie expérimentale et physique théorique, ce projet cherche à établir un cadre mécanistique reliant la biologie des ARN, l'organisation nucléaire et l'inflammation persistante. Au-delà du contexte inflammatoire, il vise à révéler les principes généraux par lesquels des signaux environnementaux et métaboliques modulant la régulation génique à long terme agissent via l'organisation physique du noyau, apportant des perspectives sur l'interaction entre ARN, chromatine et condensats transcriptionnels.
Les maladies inflammatoires chroniques constituent un défi majeur pour la société et la biomédecine, en raison de l'exposition prolongée à des facteurs environnementaux, alimentaires et liés au mode de vie, ainsi que d'expositions inflammatoires répétées. Ces pathologies se caractérisent par des programmes de transcription persistants, notamment dans les cellules immunitaires innées comme les macrophages. Les mécanismes qui stabilisent ces états transcriptionnels durables restent largement inconnus.
Des études récentes ont montré que la transcription est organisée spatialement dans le noyau via des condensats biomoléculaires, qui concentrent RNAPII, facteurs de transcription et coactivateurs aux régions régulatrices actives, y compris les amplificateurs (enhancers) et super-amplificateurs (super-enhancers). Les propriétés physiques de ces condensats influencent l'efficacité, la réactivité et la stabilité transcriptionnelle. Les ARN non codants produits localement, tels que les eRNAs et PROMPTs, jouent un rôle clé en modulant la dynamique et l'organisation de ces condensats, faisant d'eux des régulateurs actifs plutôt que de simples sous-produits transcriptionnels.

Le projet doctoral miroir vise à élucider comment les ARN non codants dérivés d'amplificateurs (enhancers) et de promoteurs régulent l'organisation et la dynamique des condensats transcriptionnels, et comment cette régulation contribue à la persistance des états transcriptionnels associés à l'inflammation chronique. L'hypothèse centrale est que les ARN nucléaires agissent comme des paramètres modulables contrôlant le comportement des condensats et permettant la mémoire transcriptionnelle à long terme. L'analyse théorique, fondée sur des approches de physique statistique et de systèmes non linéaires, permettra ainsi de mieux comprendre les mécanismes physiques qui gouvernent la formation et la régulation de ces condensats, ainsi que leurs régimes physiologiques et pathologiques, éclairant ainsi les principes de la théorie des condensats moléculaires et de la matière active biologique.

Le projet globale est structuré en deux volets complémentaires :
Projet expérimental : Perturbation contrôlée de la production et de la dégradation des ARN nucléaires dans des modèles macrophagiques. Analyse de la transcription nascente et imagerie quantitative des condensats pour mesurer leur taille, nombre, distribution et dynamique. Techniques utilisées : TT-seq, imagerie confocale et de super-résolution, FRAP, et marquage de protéines clés.
Projet théorique : Modélisation physique des condensats par des approches de physique statistique, de physique non-linéaire et des simulations Monte Carlo. Étude de l'impact de la concentration, longueur et flux d'ARN, ainsi que de l'architecture nucléaire sur la dynamique et l'organisation des condensats. Interaction continue entre les données expérimentales et les modèles pour affiner les prédictions et guider la conception expérimentale.
Modélisation physique des condensats par des approches de physique statistique, théorie des champs, de physique non-linéaire et des simulations Monte Carlo. Étude de l'impact de la concentration, longueur et flux d'ARN, ainsi que de l'architecture nucléaire sur la dynamique et l'organisation des condensats. Interaction continue entre les données expérimentales et les modèles pour affiner les prédictions et guider la conception expérimentale.

Nous recherchons un·e candidat·e hautement motivé·e et curieux·se, ayant un fort intérêt pour la physique théorique de la matière biologique et complexe.
Le·la candidat·e retenu·e devra être titulaire d'un Master en physique théorique. Une formation en physique statistique et en phénomènes critiques sera fortement appréciée. Bien qu'aucune connaissance préalable en biologie ne soit requise, une forte motivation pour s'engager dans l'apprentissage de concepts biologiques est essentielle pour développer ce sujet de thèse interdisciplinaire.
Au cours de la thèse, l'étudiant·e développera une expertise en physique statistique théorique, en théorie des champs, ainsi qu'en techniques de simulation numérique, incluant les méthodes de Monte Carlo, la dynamique moléculaire (par ex. dynamique brownienne), et l'intégration numérique de systèmes d'équations différentielles partielles (non linéaires). Il·elle acquerra également de solides compétences en calcul analytique.
Les candidat·e·s devront démontrer :
- De fortes compétences analytiques et de résolution de problèmes en physique théorique et computationnelle
- Une capacité à travailler de manière autonome comme en collaboration
- Curiosité, rigueur, et motivation pour s'engager dans une recherche interdisciplinaire, notamment en physique de la matière vivante et des systèmes complexes
- De bonnes compétences en communication en anglais